După ce și-a început cariera în 2001, Mills a progresat și a lucrat cu o serie de companii de modă, mai ales cu Wilhelmina Models, de unde și-a început viața de model. În 2004, Mills și-a făcut debutul ca model de podium pentru colecțiile de toamnă Gucci și Yves Saint Laurent din Milano și Paris. La începutul anului 2005, a semnat un contract cu Dolce & Gabbana.

De-a lungul mai multor sezoane, el a fost o prezență fixă la show-urile Dolce & Gabbana, Versace și Michael Kors. În 2009, Mills a apărut în campania Dolce & Gabbana Anthology Fragrance nud alături de o serie de alte modele consacrate, printre care Claudia Schiffer, Naomi Campbell și Tyson Ballou.

În 2010, a apărut în Sex and the City 2 alături de personajul lui Kim Cattrall, Samantha Jones. Mills a devenit unul dintre modelele care au jucat în campania Lacoste „new look” în ianuarie 2011, un concept publicitar diferit sub noul slogan, „Unconventional Chic”. Reclamele au fost fotografiate de Mert și Marcus, arătând modele purtând iconicele tricouri polo albe Lacoste purtate peste ținute de seară negre elegante.

În 2011 și 2012, Mills a apărut în serialul CBS 2 Broke Girls, jucând rolul lui Robbie, iubitul lui Max (Kat Dennings). De asemenea, a făcut un cameo în videoclipul din 2012 al lui Taylor Swift pentru piesa „We Are Never Ever Getting Back Together” în rolul fostului ei interes amoros.

În 2012, Mills a fost clasat pe locul trei în „The Money Guys” de către Models.com În clasamentul din 2013, el a fost clasat pe locul cinci.

În 2012, Mills a jucat în Candyland, un scurtmetraj scris și regizat de Jouri Smit. Filmul este un film artistic de 19 minute care arată, cu un efect devastator, măsura în care abuzul de medicamente eliberate pe bază de rețetă a atins niveluri epidemice. Filmul este un film mut, dar mut în sensul că, deși zgomotele ambientale pot fi auzite, vocile nu pot fi auzite.

În 2013, Mills a jucat în WRACKED, un scurtmetraj regizat de Victoria Mahoney, pe care l-a și scris și coprodus. Mills îl interpretează pe Sean, care se întoarce acasă după ce a executat o pedeapsă de cinci ani de închisoare și trebuie să se confrunte cu „rămășițele unei vieți întrerupte”. Pentru acest rol, Mills a câștigat premiul pentru cel mai bun actor în cadrul Festivalului de film Golden Egg din 2013. Filmul a fost, de asemenea, nominalizat pentru Cel mai bun scurtmetraj și Cel mai bun actor în rol secundar (Beau Knapp).

Mills a fost prezentat ca una dintre fețele din numărul din septembrie 2015 al revistei Details, pentru modelul de copertă alături de alte treizeci de modele masculine de top, care a fost fotografiat de Mark Seliger.

În 2018, Mills a jucat în The Brave în rolul sergentului Joseph „McG” McGuire, alături de Mike Vogel și Anne Heche. El a jucat rolul unui medic de luptă care lucrează în cadrul unui grup de elită de ofițeri de informații din armată.

În 2019, Mills a jucat în The Enemy Within în rolul agentului special Jason Bragg, alături de Jennifer Carpenter și Morris Chestnut.

În 2020, Mills s-a alăturat distribuției filmului The Falcon and the Winter Soldier.

.