FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanism de acțiune: Nimodipina este un blocant al canalelor de calciu. Procesele contractile ale celulelor musculare netede sunt dependente de ionii de calciu, care pătrund în aceste celule în timpul depolarizării sub formă de curenți ionici transmembranari lenți. Nimodipina inhibă transferul ionilor de calciu în aceste celule și astfel inhibă contracțiile mușchilor netezi vasculari. În experimentele pe animale, nimodipina a avut un efect mai mare asupra arterelor cerebrale decât asupra arterelor din alte părți ale corpului, poate pentru că este foarte lipofilă, permițându-i să traverseze bariera hemato-encefalică; concentrații de nimodipină de până la 12,5 ng/mL au fost detectate în lichidul cefalorahidian al pacienților cu hemoragie subarahnoidă (SAH) tratați cu nimodipină. Mecanismul precis de acțiune al nimodipinei la om nu este cunoscut. Deși studiile clinice descrise mai jos demonstrează un efect favorabil al nimodipinei asupra severității deficitelor neurologice cauzate de vasospasmul cerebral în urma SAH, nu există dovezi arteriografice că medicamentul previne sau ameliorează spasmul acestor artere. Cu toate acestea, nu se știe dacă metodologia arteriografică utilizată a fost sau nu adecvată pentru a detecta un efect semnificativ din punct de vedere clinic, dacă este cazul, asupra vasospasmului.

Farmacocinetică și metabolism: La om, nimodipina se absoarbe rapid după administrarea orală, iar concentrațiile maxime sunt atinse, în general, în decurs de o oră. Timpul de înjumătățire prin eliminare terminală este de aproximativ 8 până la 9 ore, dar ratele de eliminare timpurie sunt mult mai rapide, echivalând cu un timp de înjumătățire de 1-2 ore; o consecință este necesitatea unei administrări frecvente (la fiecare 4 ore). Nu au existat semne de acumulare atunci când nimodipina a fost administrată de trei ori pe zi timp de șapte zile. Nimodipina este legată în proporție de peste 95% de proteinele plasmatice. Legarea a fost independentă de concentrație în intervalul de la 10 ng/mL la 10 µg/mL. Nimodipina este eliminată aproape exclusiv sub formă de metaboliți și mai puțin de 1% este recuperat în urină sub formă de medicament neschimbat. Au fost identificați numeroși metaboliți, toți fiind fie inactivi, fie considerabil mai puțin activi decât compusul mamă. Din cauza unui metabolism de primă trecere ridicat, biodisponibilitatea nimodipinei este în medie de 13% după administrarea orală. Biodisponibilitatea este semnificativ crescută la pacienții cu ciroză hepatică, cu o Cmax aproximativ dublă față de cea la persoanele normale, ceea ce impune reducerea dozei la acest grup de pacienți (vezi pct. DOZE ȘI ADMINISTRARE). Într-un studiu efectuat pe 24 de voluntari sănătoși de sex masculin, administrarea capsulelor de nimodipină după un mic dejun standard a determinat o concentrație plasmatică maximă cu 68% mai mică și o biodisponibilitate cu 38% mai mică în raport cu administrarea în condiții de post.

Într-un singur studiu cu grupuri paralele care a implicat 24 de subiecți vârstnici (cu vârste cuprinse între 59 și 79 de ani) și 24 de subiecți mai tineri (cu vârste cuprinse între 22 și 40 de ani), ASC și Cmax observate ale nimodipinei au fost de aproximativ 2 ori mai mari la populația vârstnică în comparație cu subiecții mai tineri din studiu după administrarea orală (administrată ca doză unică de 30 mg și dozată până la starea de echilibru cu 30 mg t.i.d. timp de 6 zile). Cu toate acestea, răspunsul clinic la aceste diferențe farmacocinetice legate de vârstă nu a fost considerat semnificativ. (Vezi pct. PRECAUȚII: Utilizare în geriatrie.)

Studii clinice: S-a demonstrat că nimodipina, în 4 studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, a redus severitatea deficitelor neurologice rezultate din vasospasm la pacienții care au avut o hemoragie subarahnoidă (SAH) recentă. Studiile au utilizat doze cuprinse între 20-30 mg și 90 mg la fiecare 4 ore, medicamentul fiind administrat timp de 21 de zile în 3 studii și timp de cel puțin 18 zile în celălalt. Trei dintre cele patru studii au urmărit pacienții timp de 3-6 luni. Trei dintre studii au studiat pacienți relativ bine, cu toți sau majoritatea pacienților în gradele Hunt și Hess I – III (în esență, fără deficite focale după sângerarea inițială), al patrulea a studiat pacienți mult mai bolnavi, gradele Hunt și Hess III – V. Două studii, unul american și unul francez, au avut un design similar, cu pacienți cu SAH relativ neafectați, randomizați la nimodipină sau placebo. În fiecare dintre acestea, s-a judecat dacă orice deficit cu evoluție târzie se datora spasmului sau altor cauze, iar deficitele au fost clasificate. Ambele studii au arătat semnificativ mai puține deficite severe datorate spasmului în grupul nimodipină; cel de-al doilea studiu (francez) a arătat mai puține deficite legate de spasm de toate gradele de severitate. Nu s-a observat niciun efect asupra deficitelor care nu sunt legate de spasm.

Un al treilea studiu, de mare amploare, a fost efectuat în Regatul Unit la pacienți cu SAH cu toate gradele de severitate (dar 89% au fost în gradele I-III). Nimodipina a fost administrată în doze de 60 mg la fiecare 4 ore. Rezultatele nu au fost definite ca fiind legate sau nu de spasm, dar a existat o reducere semnificativă a ratei globale de infarct și a rezultatelor neurologice grav invalidante la 3 luni:

Un studiu canadian a introdus pacienți mult mai bolnavi, (gradele Hunt și Hess III-V), care aveau o rată mare de deces și invaliditate, și a folosit o doză de 90 mg la 4 ore, dar a fost în rest similar cu primele două studii. Analiza deficitelor ischemice întârziate, dintre care multe rezultă din spasm, a arătat o reducere semnificativă a deficitelor legate de spasm. În rândul pacienților analizați (72 nimodipină, 82 placebo), s-au înregistrat următoarele rezultate.

Când datele au fost combinate pentru studiile canadiene și britanice, diferența de tratament privind rata de succes (adică o recuperare bună) pe scala Glasgow Outcome Scale a fost de 25,3% (nimodipină) față de 10,9% (placebo) pentru Hunt și Hess gradele IV sau V . Tabelul de mai jos demonstrează că nimodipina tinde să îmbunătățească recuperarea bună a pacienților cu SAH cu o stare neurologică slabă post-ictus, scăzând în același timp numărul celor cu dizabilități severe și supraviețuire vegetativă.

Un studiu de comparare a dozelor de 30, 60 și 90 mg a constatat o rată în general scăzută a deficitelor neurologice legate de spasm, dar nicio relație doză-răspuns.