Perspectivă istorică

Domeniul neuroendocrinologiei s-a extins de la concentrarea sa inițială asupra controlului secreției hormonale hipofizare de către hipotalamus pentru a cuprinde multiple interacțiuni reciproce între sistemul nervos central (SNC) și sistemele endocrine în controlul homeostaziei și al răspunsurilor fiziologice la stimulii de mediu. Deși multe dintre aceste concepte sunt relativ recente, interacțiunea intimă dintre hipotalamus și glanda pituitară a fost recunoscută cu mai bine de un secol în urmă. De exemplu, la sfârșitul secolului al XIX-lea, clinicieni, printre care Alfred Fröhlich, au descris o afecțiune de obezitate și infertilitate denumită distrofie adiposogenitală la pacienții cu tumori selenare.1 Această afecțiune a devenit ulterior cunoscută sub numele de sindromul Fröhlich și a fost cel mai adesea asociată cu acumularea de grăsime subcutanată excesivă, hipogonadism hipogonadotrofic și retard de creștere.

A fost extrem de controversat dacă acest sindrom s-a datorat unei leziuni a glandei pituitare în sine sau a hipotalamusului suprapus. Mai mulți lideri în domeniul endocrinologiei, inclusiv Cushing și colegii săi, au susținut că sindromul se datora unei dereglări a glandei pituitare.2 Cu toate acestea, au început să se acumuleze dovezi experimentale că hipotalamusul era cumva implicat în controlul glandei pituitare. De exemplu, Aschner a demonstrat la câini că îndepărtarea precisă a glandei pituitare fără afectarea hipotalamusului suprapus nu a dus la obezitate.3 Mai târziu, studiile fundamentale ale lui Hetherington și Ranson au demonstrat că distrugerea stereotaxică a hipotalamusului bazal medial cu leziuni electrolitice, care au cruțat glanda hipofiză, a dus la obezitate morbidă și la dereglări neuroendocrine similare cu cele ale pacienților descriși de Fröhlich.4 Acest studiu și studiile ulterioare au stabilit în mod clar că un hipotalamus intact este necesar pentru o funcție endocrină normală. Cu toate acestea, mecanismele prin care hipotalamusul era implicat în reglarea endocrină au rămas neelucidate în anii următori. Acum știm că fenotipurile sindromului Fröhlich și ale sindromului de leziune hipotalamică ventromedială se datorează probabil disfuncției sau distrugerii neuronilor hipotalamici cheie care reglează secreția hormonală hipofizară și homeostazia energetică.

Domeniul neuroendocrinologiei a făcut un pas important înainte atunci când mai multe grupuri, în special Ernst și Berta Scharrer, au recunoscut că neuronii din hipotalamus erau sursa axonilor care constituie lobul neuronal (vezi „Neurosecreție”). Cu toate acestea, controlul hipotalamic al glandei pituitare anterioare a rămas neclar. De exemplu, Popa și Fielding au identificat vasele portal hipofizare care fac legătura între eminența mediană a hipotalamusului și glanda hipofizară anterioară.5 Deși au apreciat faptul că această vascularizație asigura o legătură între hipotalamus și glanda hipofizară, la vremea respectivă au emis ipoteza că sângele curgea de la hipofiză până la creier. Studiile anatomice efectuate de Wislocki și King au susținut conceptul că fluxul de sânge era de la hipotalamus la hipofiză.6 Studii ulterioare, inclusiv lucrarea fundamentală a lui Geoffrey Harris, au stabilit fluxul de sânge de la hipotalamus la nivelul eminenței mediane la glanda pituitară anterioară.7 Acest lucru a susținut conceptul că hipotalamusul a controlat indirect funcția glandei pituitare anterioare și a condus la ipoteza, acum acceptată, a chemotransmițătorului hipofizar-portal.

Ulterior, mai multe studii importante, în special cele ale lui Schally și ale colegilor și ale grupului Guillemin, au stabilit că hipofiza anterioară este controlată strâns de hipotalamus.8,9 Ambele grupuri au identificat mai mulți factori de eliberare a hormonilor peptidici putativi (a se vedea secțiunile ulterioare). Aceste studii fundamentale au dus la acordarea Premiului Nobel pentru Medicină în 1977 lui Andrew Schally și Roger Guillemin. Acum știm că acești factori de eliberare reprezintă legătura fundamentală dintre SNC și controlul funcției endocrine. Mai mult, aceste neuropeptide sunt foarte bine conservate între specii și sunt esențiale pentru reproducere, creștere și metabolism. Anatomia, fiziologia și genetica acestor factori constituie o parte importantă a acestui capitol.

În ultimele 4 decenii, activitatea în domeniul neuroendocrinologiei a continuat să avanseze pe mai multe fronturi. Clonarea și caracterizarea receptorilor specifici cuplați cu proteina G (GPCR) folosiți de factorii de eliberare hipotalamici au ajutat la definirea mecanismelor de semnalizare utilizate de factorii de eliberare. Caracterizarea distribuției acestor receptori a demonstrat în mod universal expresia receptorilor în creier și în țesuturile periferice, altele decât hipofiza, susținând roluri fiziologice multiple pentru factorii de eliberare a neuropeptidelor. În cele din urmă, s-au înregistrat progrese extraordinare în înțelegerea noastră atât a intrărilor neuronale cât și a intrărilor umorale reglatoare către neuronii hipofizotropi.

Hormonul adipostat leptină, descoperit în 1994,10 este un exemplu de factor umoral care are efecte profunde asupra mai multor circuite neuroendocrine.11 Reducerea leptinei circulante este responsabilă de suprimarea axelor tiroidiene și reproductive în timpul răspunsului la înfometare. Descoperirea ulterioară a ghrelinei12 , o peptidă stomacală care reglează pofta de mâncare și care acționează, de asemenea, asupra mai multor axe neuroendocrine, demonstrează că mai sunt multe de învățat în ceea ce privește reglarea hormonilor eliberatori hipotalamici. În mod tradițional, a fost extrem de dificil să se studieze expresia genetică a factorului de eliberare sau reglarea specifică a neuronilor factorului de eliberare din cauza numărului mic al acestora și, în unele cazuri, a distribuției difuze. Experimentele transgenice au produs șoareci la care expresia proteinelor marker fluorescente a fost direcționată în mod specific către neuronii hormonului de eliberare a gonadotropinei (GnRH)13 și către neuronii pro-opiomelanocortinei arcuate (POMC)14 , printre multe altele. Această tehnologie va permite studiul detaliat al proprietăților electrofiziologice ale neuronilor hipotalamici în contextul mai nativ al preparatelor de felii sau al culturilor organotipice.

Deși o mare parte din domeniul neuroendocrinologiei s-a axat pe factorii de eliberare hipotalamici și pe controlul acestora asupra reproducerii, creșterii, dezvoltării, echilibrului fluidelor și a răspunsului la stres prin controlul producției de hormoni hipofizari, termenul neuroendocrinologie a ajuns să însemne studiul interacțiunii dintre sistemul endocrin și cel nervos în reglarea homeostaziei. Cu toate acestea, domeniul neuroendocrinologiei a fost extins și mai mult, deoarece diverse domenii de cercetare fundamentală au fost adesea fundamentale pentru înțelegerea sistemului neuroendocrin și, prin urmare, au fost susținute de cercetătorii săi. Aceste domenii includ studii privind structura, funcția și mecanismul de acțiune al neuropeptidelor; secreția neuronală; neuroanatomia hipotalamică; structura, funcția și semnalizarea GPCR; transportul de substanțe în creier; și acțiunea hormonilor asupra creierului. Mai mult, sistemele homeostatice implică adesea răspunsuri endocrine, autonome și comportamentale integrate. În multe dintre aceste sisteme (de exemplu, homeostazia energetică, funcția imunitară), axele neuroendocrine clasice sunt căi importante, dar nu autonome, iar aceste subiecte sunt, de asemenea, adesea studiate în contextul neuroendocrinologiei.

În acest capitol, sunt prezentate conceptele de secreție neuronală, neuroanatomia unității hipotalamo-hipofizare și structurile SNC cele mai relevante pentru controlul neurohipofizei și adenohipofizei. Apoi, este descrisă fiecare axă hipotalamo-hipofizară clasică, inclusiv o analiză a sistemului imunitar și integrarea acestuia cu funcția neuroendocrină. În cele din urmă, se trece în revistă fiziopatologia tulburărilor de reglare neuronală a funcției endocrine. Neuroendocrinologia homeostaziei energetice este analizată pe larg în capitolul 35.

.