Natură versus educație versus zgomot

Științii consideră de obicei că fenotipul unei celule sau al unui organism – trăsăturile pe care acesta le exprimă în forma, fiziologia și comportamentul său – este suma complexă a factorilor genetici și de mediu, sau „natura” și „educația”. O mare parte din cercetare este dedicată identificării contribuțiilor celor dintâi: pentru a stabili, de exemplu, cum anumite mutații ar putea determina forma unui membru sau apariția unei boli. „Aceasta este cu siguranță o paradigmă foarte puternică”, a declarat Arjun Raj, un biolog de sisteme de la Universitatea din Pennsylvania. „Am învățat enorm de mult din asta, este foarte ușor să spui o poveste despre asta.”

Tot ceea ce nu este atribuit controlului genetic tinde să fie atribuit unor factori de mediu diverși, de la nutriție la stres și până la interacțiuni sociale idiosincratice. Este o linie de gândire care „sugerează că trebuie să fie ceva din afara organismului”, a declarat Kevin Mitchell, genetician și cercetător în neuroștiințe la Trinity College Dublin.

Dar dovezile abundă că acest lucru nu este în întregime adevărat. Gemenii umani identici care împart atât genomul, cât și casa nu arată sau acționează exact la fel. O mutație care provoacă o tulburare la unul dintre ei ar putea să nu o facă la celălalt. Gemenii au chiar amprente digitale diferite.

Același lucru este valabil și pentru populațiile de bacterii, peștii clonali și muștele și șoarecii consangvinizați. Unii agenți patogeni sau celule canceroase dezvoltă rezistență la medicamente, în timp ce celulele lor surori identice din punct de vedere genetic pier. Frații racilor marmorat crescuți într-un laborator în care mediul lor este menținut constant nu sfârșesc doar prin a avea culori, forme sau comportamente diferite – diferențele lor sunt, de asemenea, suficient de semnificative pentru ca ei să stabilească o întreagă ierarhie socială.

Inclusiv în cadrul unui organism individual, apar asimetrii între partea stângă și partea dreaptă a feței, a corpului și a creierului. Cercetările arată din ce în ce mai clar că aceste diferențe nu pot fi toate trecute sub tăcere ca efecte inexplicabile ale mediului.

Ceea ce lasă în urmă zgomotul – trepidațiile și fluctuațiile aleatorii care caracterizează orice proces biologic. „Zgomotul este inevitabil”, a declarat Andreas Wagner, un biolog evoluționist de la Universitatea din Zurich, „un produs secundar inevitabil al vieții.”

Ceea ce face ca zgomotul să fie inevitabil, a explicat Mitchell, este faptul că orice organism este mult prea complex pentru ca genele să delimiteze, în mod exhaustiv și cu o singură mână, exact cum să îl construiască. Numai cablarea creierului trebuie să apară cu instrucțiuni relativ puține.

„Genomul nu este un plan”, a spus Mitchell. „Nu codifică un rezultat specific. Codifică doar niște reguli biochimice, niște algoritmi celulari prin care embrionul în curs de dezvoltare se va autoorganiza.” Moleculele ricoșează și interacționează într-o celulă, legându-se și îndepărtându-se și difuzându-se la întâmplare. Procesele care produc proteine și activează și dezactivează genele sunt supuse acestui „tremur molecular în sistem”, așa cum îl numește Mitchell – ceea ce duce la un anumit grad de aleatorism în ceea ce privește numărul de molecule de proteine, modul în care acestea se asamblează și se pliază, precum și modul în care își îndeplinesc funcția și ajută celulele să ia decizii.

Ca urmare, este perfect natural ca dezvoltarea, procesul complex care transformă o singură celulă într-un organism întreg, să fie „puțin dezordonată”, a spus Mitchell.

Dar zgomotul de dezvoltare a fost deseori respins ca fiind doar atât: ceva care întunecă modul în care sistemele biologice ar trebui să funcționeze în mod ideal. Nu a fost tratat ca o sursă de creativitate biologică de sine stătătoare și, cu siguranță, nu părea a fi ceva care ar putea sta la baza unor diferențe majore în trăsături atât de importante precum comportamentul sau personalitatea.

Chiar și atunci când oamenii de știință au vrut să se concentreze asupra efectelor acelui zgomot, s-au lovit de un zid: Prin definiție, zgomotul nu este sistematic sau previzibil și, ca urmare, este aproape prohibitiv de dificil de izolat și măsurat. „Este cel mai dificil de controlat, de jucat cu el”, a declarat Bassem Hassan, neurobiolog la Paris Brain Institute. „Vă puteți juca cu genomul, vă puteți juca cu mediul, vă puteți juca cu fiziologia, puteți activa anumite celule și nu altele. … Este mult mai greu să manipulezi variația” și să dovedești că aceasta este cauza diferențelor într-o trăsătură de interes.

Mitchell a fost de acord. „Prin însăși natura sa”, a spus el, „lucrurile aleatorii sunt pur și simplu super greu de lucrat.”

Dar acest lucru începe să se schimbe. Instrumentele pentru studierea comportamentelor celulelor individuale, inclusiv expresia genetică, producția de proteine și deciziile privind soarta dezvoltării, au devenit suficient de sofisticate pentru a permite oamenilor de știință să pună întrebări despre cauzele mai subtile ale variației. Și ceea ce au descoperit este că zgomotul de dezvoltare joacă un rol care nu mai poate fi trecut cu vederea. Nu este doar un efect inevitabil pe care sistemele vii trebuie să îl suporte, ci ceva ce aceste sisteme au evoluat pentru a profita de el, transformându-l într-un motor necesar al dezvoltării adecvate a unui individ și poate chiar al evoluției în sens mai larg.

Un curcubeu al hazardului

Un punct de cotitură a venit în 2002. A început cu o bacterie și un curcubeu.

Michael Elowitz, profesor de biologie și inginerie biologică la California Institute of Technology, și colegii săi au vrut să testeze variația în celulele E. coli care cresc în același mediu. Ei au inserat în bacterii două copii ale unei gene: una care codifica o proteină fluorescentă cyan și alta care codifica una galbenă. Deoarece au proiectat genele pentru a fi reglate în mod identic, ei se așteptau să vadă celulele producând ambele proteine în cantități egale. În schimb, în cadrul fiecărei celule individuale, genele cyan și galben au fost exprimate în mod inegal – iar aceste proporții au fost foarte diferite de la o celulă la alta. Unele celule străluceau mai mult galben decât cian, altele mai mult cian decât galben. Altele erau mai mult un amestec, iar toate acestea se produceau aparent la întâmplare. Acest curcubeu, și-au dat seama Elowitz și echipa sa, era un rezultat clar al zgomotului inerent în procesul de expresie genetică. Ei vedeau în sfârșit efectele „jitterului molecular.”

De atunci, oamenii de știință au studiat rolul pe care zgomotul intrinsec îl joacă în alte procese celulare. Acesta poate fi observat în modul în care o populație de celule identice dă naștere la diferiți descendenți specializați; în modul în care unele, dar nu toate, dintr-un grup de celule pot răspunde la un anumit semnal; în modul în care un țesut în curs de dezvoltare capătă un model. Celulele se folosesc de zgomot pentru a crea variabilitatea necesară în comportamentul lor și în starea lor biologică.

Dar asta este la nivelul celulei. S-ar putea ca aceste diferențe să tindă să se echilibreze între mai multe astfel de celule. Distingerea faptului dacă zgomotul ar putea afecta cu adevărat organismele de nivel superior – propagându-se prin dezvoltare pentru a influența modul în care va evolua un animal adult – a fost, prin urmare, o poveste diferită.

Pentru început, ar fi nevoie de sisteme experimentale foarte specifice, constând din mulți indivizi cu aceleași genomuri, crescuți cu grijă în aceleași condiții de mediu. Într-o anumită măsură, acest lucru a fost făcut. Cercetătorii au descoperit că muștele consangvinizate, identice din punct de vedere genetic în laborator, prezintă preferințe unice atunci când răspund la o sarcină de navigare. Peștii clonali prezintă comportamente la fel de diverse ca și cele observate la peștii variabili genetic, în timp ce modificarea mediului în care trăiesc peștii are un efect neglijabil.

Dar aceste rezultate încă nu dovedesc că zgomotul din timpul evenimentelor de dezvoltare a cauzat aceste diferențe specifice. „Îngrijorarea, atunci când spui că există o anumită variabilitate anatomică sau fiziologică”, a spus Mitchell, „este că oamenii pot oricând să revină și să spună: „Ei bine, acesta este doar un factor de mediu despre care nu știai.””

Dar un nou studiu, postat pe site-ul de preprint biorxiv.org în decembrie, a dus acest tip de muncă la nivelul expresiei genice – și la un mamifer, nu mai puțin.

Atenție la armadillo cu nouă benzi.

Cadrupleții care nu sunt

Armadillo cu nouă benzi au o strategie de reproducere neobișnuită. Ei au întotdeauna pui de cvadrupleți, patru pui de armadillo identici din punct de vedere genetic. Jesse Gillis, un biolog computațional de la Cold Spring Harbor Laboratory din New York, și colegii săi au decis să profite de acest model de naștere pentru a determina momentul în care zgomotul de dezvoltare aleatoriu începe să conducă la diferențe în fiziologia și comportamentul animalelor adulte.

„Este un sistem fantastic de lucrat din punct de vedere experimental”, a declarat Mitchell, care nu a fost implicat în lucrare. „Adică, cui nu-i plac armadillo?”

Echipa lui Gillis a descoperit în curând că variația în expresia genelor apare foarte, foarte devreme.

Au obținut probe de sânge de la cinci pui de armadillo, secvențiind ARN-ul lor de trei ori în timpul anului de la nașterea animalelor și analizând aceste date pentru a găsi modele unice de expresie a genelor. Ei au început prin a analiza un proces aleatoriu clasic în genetică: inactivarea unui cromozom X.

La armadillo, la oameni și la majoritatea celorlalte mamifere, femelele au doi cromozomi X în fiecare dintre celulele lor. Pentru a menține nivelurile de expresie ale genelor legate de X consecvente între masculi și femele, la un moment dat, în timpul dezvoltării, unul dintre cromozomii X este complet dezactivat. Potrivit lui Gillis, dacă o celulă alege să dezactiveze cromozomul X moștenit de la mama organismului sau pe cel moștenit de la tatăl său, acest lucru se întâmplă în întregime din întâmplare – ca și cum ar fi dat cu banul, potrivit lui Gillis. Cu toate acestea, această aruncare a monedei stabilește în piatră care dintre genele legate de cromozomul X ale părintelui va fi exprimată în toți descendenții acelei celule.

Analiza lui Gillis a constatat că această aruncare arbitrară a monedei a avut loc atunci când embrionii de armadillo erau formați din doar 25 de celule. Și deoarece combinația precisă a celor 25 de selecții aleatorii de X matern sau patern a fost diferită în fiecare embrion, aceasta a devenit o „semnătură de identificare” permanentă pentru fiecare dintre membrii identici din punct de vedere genetic ai puiului de armadillo.

Grupul și-a îndreptat apoi atenția către celelalte 31 de perechi de cromozomi din armadillo. Niciunul dintre cromozomii din aceste perechi nu devine la fel de complet redus la tăcere ca și X-ul inactivat, dar apar diferențe în ceea ce privește cât de activ este fiecare și cât de mult contribuie fiecare la expresia genetică globală. Cercetătorii au folosit o metodă de învățare automată pentru a analiza momentul în care aceste raporturi unice s-au fixat în liniile celulare. Ei au estimat că acest lucru s-a întâmplat atunci când embrionii aveau doar câteva sute de celule.

La un armadillo care în cele din urmă va avea aproximativ un trilion de celule, „aceste evenimente se întâmplă atât de devreme”, a declarat Kate Laskowski, un ecologist comportamental de la Universitatea din California, Davis, care face lucrări conexe la peștii clonali, dar care nu a participat la studiu. „Ei au posibilitatea de a avea efecte foarte puternice în aval. O celulă la începutul dezvoltării tale va fi progenitoarea a sute, mii, milioane de celule mai târziu în viață.”

Este ca niște valuri care se extind în apă: Aruncă o piatră într-un lac, iar greutatea și forma ei, împreună cu forța cu care este aruncată, vor face ca ea să genereze o ondulație diferită de cea pe care ar genera-o o altă piatră. Fizica previzibilă a modului în care o undă se răspândește permite propagarea efectelor acelor condiții inițiale unice. În mod similar, zgomotul aleatoriu care stabilește un model ușor diferit de expresie genetică în fiecare embrion de armadillo este amplificat prin influența sa asupra altor procese de dezvoltare și, în cele din urmă, produce diferențe în trăsături.

Pentru a determina care ar putea fi aceste efecte în aval, oamenii de știință au examinat diferențele în expresia globală a genelor. Ei au descoperit că frații armadillo variau în expresia a aproximativ 500 până la 700 din cele 20.000 de gene ale lor (deși cercetătorii se așteaptă, de asemenea, ca analiza lor să fi omis unele fluctuații, astfel încât aceasta ar putea fi o subestimare). Mai mult, nu au fost întotdeauna aceleași aproximativ 700 de gene care au fost afectate în fiecare puiet, oferind o dovadă în plus că variația a fost dictată de hazard.

Aceste diferențe de expresie a genelor, la rândul lor, păreau să fie corelate cu diferențe într-o varietate de trăsături, în special cele asociate cu procesele imunitare și hormonale. Cel mai evident, într-un singur pui, unele dintre gene au fost asociate cu creșterea musculară – iar acei frați au variat într-adevăr în mod semnificativ în ceea ce privește dimensiunea. Deși sunt necesare lucrări suplimentare pentru a cimenta aceste asocieri, Gillis și colegii săi au estimat că aproximativ 10% din variația totală pe care au observat-o la armadillo ar putea fi atribuită zgomotului de dezvoltare.

„Ideea că fenotipul tău și modul în care te comporți ar putea fi rezultatul unor evenimente aparent aleatorii atunci când ești o minge de câteva zeci până la câteva sute de celule”, a spus Laskowski, „pentru mine, asta este fascinant.”

Fluctuații care afectează comportamentul

Aceste evenimente aleatorii par să joace cel mai mare rol atunci când vine vorba de comportament. La oameni, de exemplu, gemenii identici diferă mult mai mult în ceea ce privește trăsăturile psihologice decât cele fizice. Și din moment ce se crede că diferențele psihologice reflectă modul în care creierul este alcătuit, creierul este locul unde oamenii de știință încep să se uite.

În timpul dezvoltării, creierul este deosebit de zgomotos: conexiunile dintre neuroni cresc și sunt tăiate în mod constant, adesea la întâmplare. Canalele ionice se deschid spontan, iar sinapsele eliberează spontan neurotransmițători, fără niciun motiv evident.

Au fost descoperite gene care guvernează variația în dezvoltare a trăsăturilor anatomice și comportamentale. Prin modificarea acestor gene, cercetătorii au putut să își testeze ipotezele cu privire la rolul zgomotului în dictarea formării creierului și a comportamentului. Cel mai ispititor exemplu în acest sens a apărut la începutul acestei luni, într-o lucrare publicată de Hassan și colegii săi în Science.