FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanism de acțiune

BNP uman (hBNP) este secretat de către miocardul ventricular ca răspuns la întindere și există în mai multe izoforme în corpul uman. Nivelurile crescute de BNP au fost asociate cu insuficiența cardiacă avansatăși sunt considerate a fi un mecanism compensator în această boală. BNP uman se leagă de receptorul guanilatciclazei particulate al mușchilor netezi vasculari și al celulelor endoteliale, ceea ce duce la creșterea concentrațiilor intracelulare de guanozină 3’5′-monofosfat ciclic (GMPc) și la relaxarea celulelor musculare netede.GMP ciclic servește ca un al doilea mesager pentru dilatarea venelor și arterelor.S-a demonstrat că nesiritida relaxează preparatele izolate de țesut arterial și venos uman care au fost precontractate fie cu endotelină-1, fie cu agonist alfa-adrenergic, fenilefrina.

La animale, nesiritida nu a avut efecte asupra contractilității cardiace sau asupra măsurilor de electrofiziologie cardiacă, cum ar fi timpii refractari efectivi atriali și ventriculari sau conducerea nodului atrioventricular.

Farmacodinamică

Cu un regim de dozare a NATRECOR de 2 mcg/kg bolus IV urmat de o doză de perfuzie intravenoasă de 0,01 mcg/kg/min, tabelul 4 și figura3 rezumă modificările în studiul VMAC în PCWP și alte măsuri în primele 3 ore.

Tabel 4: Variația hemodinamică medie față de valoarea inițială în studiul VMAC

.

Efectele la 3 ore	Placebo (n=62)	Nitroglicerină (n=60)	NATRECOR (n=124)
Presiunea capilară pulmonară (mm Hg)	-.2.0	-3,8	-5,8†
Presiunea atrială dreaptă (mm Hg)	0,0	-2.6	-3,1†
Indexul cardiac (L/min/M2)	0,0	0,2	0,2	0.1
Presiunea medie a arterei pulmonare (mm Hg)	-1,1	-2,5	-5.4†
Rezistența vasculară sistemică (dynes-sec-cm-5)	-44	-105	-144
Presiunea arterială sistolică* (mm Hg)	-2.5	-5,7†	-5,6†
* Pe baza tuturor pacienților tratați: placebo n=142,nitroglicerină n=143, NATRECOR n=204 †p <0.05 comparativ cu placebo

Figura 3: PCWP pe parcursul a 3 ore în VMAC

Cu acest regim de dozare, 60% din efectul de 3 ore asupra reducerii PCWP este obținut în 15 minute după bolus, ajungându-se la 95% din efectul de 3 ore în 1 oră. Aproximativ 70% din efectul de 3 ore asupra SBPreducția este atins în 15 minute. Timpul de înjumătățire farmacodinamică (PD) al declanșării și compensării efectului hemodinamic al NATRECOR este mai lung decât ceea ce ar prezice timpul de înjumătățire PK de 18 minute. Infuziile mai lungi pot exagera discrepanța de la debutul și decalajul efectelor. De exemplu, la pacienții careau dezvoltat hipotensiune arterială simptomatică în cadrul studiului VMAC (Vasodilation in the Managementof Acute Congestive Heart Failure), jumătate din recuperarea TAS către valoarea inițială după întreruperea sau reducerea dozei de NATRECOR a fost observată în aproximativ 60 de minute. Atunci când au fost perfuzate doze mai mari de NATRECOR,durata hipotensiunii a fost uneori de câteva ore.

Nu a fost observată o creștere de revenire la niveluri peste starea inițială. De asemenea, nu a existat nici o dovadă de tahifilaxie la efectele hemodinamice ale NATRECOR în studiile clinice.

În studiul VMAC, în care utilizarea diureticelor nu a fostrestricționată, modificarea medie a statusului de volum (ieșire minus intrare) în primele 24 de ore în primele 24 de ore în grupurile cu nitroglicerină și NATRECOR a fost similară: 1279 ±1455 ml și, respectiv, 1257 ± 1657 ml.

Farmacocinetică

Distribuție

La pacienții cu insuficiență cardiacă (IC), NATRECORadministrat intravenos prin perfuzie sau bolus prezintă o dispoziție bifazicădin plasmă. Timpul mediu de înjumătățire prin eliminare terminală (t½) al nesiriditei este de aproximativ 18 minute și a fost asociat cu aproximativ 2/3 din aria sub curbă (ASC). Faza medie de eliminare inițială a fost estimată la aproximativ 2 minute. La acești pacienți, volumul mediu de distribuție al compartimentului central (Vc) al nesiritide a fost estimat la 0,073 L/kg,volumul mediu de distribuție în stare de echilibru (Vss) a fost de 0,19 L/kg, iar limpezimea medie (CL) a fost de aproximativ 9,2 ml/min/kg. La starea de echilibru, nivelurile plasmatice de BNP cresc de la nivelurile endogene inițiale de aproximativ 3 ori până la6 ori cu doze de perfuzie NATRECOR variind de la 0,01 la 0,03 mcg/kg/min.

Metabolism și excreție

Mecanismul de eliminare a nesiriditei nu a fost studiat în mod specific la om.

Populații speciale

Insuficiență renală

Datele clinice sugerează că nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală. Efectele nesiritide asupra PCWP, indicelui cardiac (IC) și tensiunii arteriale sistolice (TAS) nu au fost semnificativdiferite la pacienții cu insuficiență renală cronică (creatinina serică inițială variind de la 2 mg/dL la 4,3 mg/dL) și la pacienții cu funcție renală normală.

Greutate corporală

Analizele farmacocinetice (PK) populaționale efectuatepentru a determina efectele variabilelor demografice și clinice asupra parametrilor PK au arătat că clearance-ul nesiritidei este proporțional cu greutatea corporală,susținând administrarea unei doze de nesiritide ajustate la greutate (de ex,administrarea pe bază de mcg/kg/min).

Vârsta, sexul, rasa/etnia

Declararea nesiritide nu a fost influențată semnificativ de vârstă, sex sau rasă/etnie.

Severitatea IC

Limbajul de clearance al cesiriditei nu a fost influențat semnificativ de concentrația inițială de hBNP endogen, severitatea IC (indicată de PCWP inițială, IC inițială sau clasificarea New York Heart Association).

Efectele medicamentelor concomitente

Coadministrarea concomitentă a NATRECOR cu enalapril nu a avut efecte semnificative asupra proprietății farmacocinetice a NATRECOR. Nu a fost evaluat efectul PK al coadministrării NATRECOR cu alte vasodilatatoare IV, cum ar fi nitroglicerina,nitroprusiatul, milrinona sau inhibitorii ECA IV. În timpul studiilorclinice, NATRECOR a fost administrat concomitent cu alte medicamente,inclusiv: diuretice, digoxină, inhibitori ai ECA pe cale orală, anticoagulante, nitrați pe cale orală, statine, agenți antiaritmici de clasa III, beta-blocante, dobutamină, blocante ale canalelor de calciu, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II și dopamină.Deși nu au fost evaluate în mod specific interacțiunile PK, nu pare să existe dovezi care să sugereze vreo interacțiune PK semnificativă din punct de vedere clinic.

Studii clinice

NATRECOR a fost studiat în 11 studii clinice incluzând4505 pacienți cu IC (clasa NYHA II-III 56%, clasa NYHA IV 27%; vârsta medie 64ani, femei 32%). Au fost efectuate șase studii randomizate, multicentrice, controlate cu placebo sau active (agenții comparativi au inclus nitroglicerină,dobutamină, milrinonă, nitroprusiat sau dopamină) în care 4269 de pacienți cuHF decompensată au primit perfuzii continue de NATRECORîn doze cuprinse între 0,01 și 0,03mcg/kg/min. Dintre acești pacienți, majoritatea (n=3358, 79%) au primit perfuzia NATRECOR timp de cel puțin 24 de ore; 2182 (51%) au primit NATRECOR timp de 24 până la 48 de ore, iar 1176 (28%) au primit NATRECOR timp de mai mult de 48 de ore.

În primele cinci din aceste șase studii controlate,NATRECOR a fost utilizat singur sau împreună cu alte terapii standard,inclusiv diuretice (79%), digoxină (62%), inhibitori ai ACE pe cale orală (55%),anticoagulante (38%), nitrați orali (32%), statine (18%), agenți antiaritmici din clasa III (16%), beta-blocante (15%), dobutamină (15%), blocante ale canalelor de calciu (11%), antagoniști ai receptorilor de angiotensină II (6%) și dopamină(4%).

În studiul ASCEND-HF (Acute Study of Clinical Effectivenessof Nesiritide in patients with Decompensated Heart Failure), NATRECOR a fost utilizat singur sau în asociere cu alte terapii standard. Majoritatea pacienților (99,4%)au primit medicamente diuretice împreună cu NATRECOR, cel mai des utilizat diuretic fiind furosemidul (55%). Următoarele terapii standardau fost utilizate la ≥2% dintre pacienți: beta-blocante (72%), aspirină (64%); inhibitori oral

ACE (60%), statine (50%), aldosteronantagoniști (48%), digoxină/glicozidă digitală (39%), nitrați orali sau topici(30%), anticoagulante orale (29%), clopidogrel/tenopiridină (21%), antagoniști ai receptorilor de angiotensină (19%), agenți antiaritmici (16%), nitroglicerină IV(16%); blocante ale canalelor de calciu (13%), hidralazină (11%), dobutamină (8%), dopamină (5%), alfa-blocante (4%), opiacee IV (5%) și AINS (4%). Următoarele terapii standard au fost utilizate la <2% dintre pacienți: Inhibitori COX2,milrinonă, epinefrină, levosimendan, nitroprusia, norepinefrină, fenilefrină și vasopresină.

NATRECOR a fost studiat la o gamă largă de pacienți,inclusiv la vârstnici (53% >65 de ani), femei (33%), minorități (17% negri) și pacienți cu antecedente de morbidități semnificative, cum ar fihipertensiunea arterială (71%), infarct miocardic anterior (38%), diabet (43%), fibrilație atrială/flutter (37%), tahicardie/fibrilație ventriculară (10%) și funcție sistolică păstrată (20%). În alte studii decât ASCEND-HFtrial, NATRECOR a fost studiat, de asemenea, la pacienții cu ventriculartahicardie ventriculară nesusținută (25%) și la pacienții cu sindroame coronariene acute cu mai puțin de 7 zileînainte de începerea NATRECOR (4%).

Studiul VMAC (Vasodilation in the Management of AcuteCongestive Heart Failure) a fost un studiu randomizat, dublu-orb, efectuat pe 489 de pacienți (246 de pacienți care au necesitat un cateter cardiac drept, 243 de pacienți fără cateter cardiac drept) care au necesitat spitalizare pentru gestionarea dificultății de respirație în repaus din cauza insuficienței cardiace acute decompensate. Studiul a comparat efectele NATRECOR, ale placebo și ale nitroglicerinei IV atunci când a fost adăugat la tratamentul de fond (diuretice IV și orale, medicamente cardiace non-IV, dobutamină și dopamină). Pacienții cu sindrom coronarian acut, funcție sistolică păstrată, aritmie și insuficiență renală nu au fost excluși. Punctele finale primare ale studiului au fost modificarea față de valoarea inițială a PCWP și modificarea față de valoarea inițială a dispneei pacienților, evaluată după trei ore. De asemenea, s-a acordat o atenție deosebităapariției și persistenței hipotensiunii, având în vedere timpul de înjumătățire PK și PD relativ lung (în comparație cu nitroglicerina) al nesiritidei.

NATRECOR a fost administrat sub formă de bolus de 2 mcg/kg pe parcursul aaproximativ 60 de secunde, urmat de o perfuzie continuă cu doză fixă de 0.01 mcg/kg/min. după o perioadă de 3 ore controlată cu placebo, pacienții care au primit placebo au trecut la un tratament activ dublu-orb cu NATRECOR sau nitroglicerină. doza de nitroglicerină a fost titrată la discreția medicului. Un subgrup de pacienți din cadrul studiului VMAC cu monitorizare hemodinamică centrală care au fost tratați cu NATRECOR (62 din 124 de pacienți) au fost permise creșteri ale dozei de NATRECOR după primele 3 ore de tratament dacă PCWP a fost ≥20 mm Hg și SBP a fost ≥100 mm Hg. Au fost permise creșteri ale dozei cu un bolus de 1 mcg/kg urmat de o creștere a dozei de perfuzie cu 0,005 mcg/kg/min la fiecare 3 ore, până la o doză maximă de 0,03 mcg/kg/min. În total, la 23 de pacienți din acest subset a fost crescută doza deNATRECOR în studiul VMAC.

În studiul VMAC, pacienții cărora li s-a administrat NATRECOR au raportat o ameliorare mai mare a dispneei la 3 ore decât pacienții cărora li s-a administrat placebo(p=0,034).

În studiul doză-răspuns, pacienții care au primit ambele doze de NATRECOR au raportat o ameliorare mai mare a dispneei la 6 ore decât pacienții care au primit placebo.

NATRECOR a fost, de asemenea, studiat într-un studiu multicentric randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu grupuri paralele, care a evaluat eficacitatea și siguranța NATRECOR comparativ cu placebo la pacienții cu ADHF, studiulASCEND-HF. Studiul a fost împărțit într-o fază de screening, o fază de tratament dublu-orb și o fază de urmărire, incluzând o vizită la Ziua 30 și un contact telefonic la Ziua 180. Pacienții care s-au calificat pentru studiu au avut vârsta ≥18 ani, au fost spitalizați pentru managementul ADHF sau au fost diagnosticați cu ADHFîn termen de 48 de ore după ce au fost spitalizați pentru un alt motiv. Aceștia au fost repartizați aleatoriu pentru a primi fie NATRECOR sub formă de perfuzie intravenoasă continuă la 0,010mcg/kg/min cu sau fără un bolus inițial de 2 mcg/kg (la discreția medicului), fie un bolus și o perfuzie placebo corespunzătoare.

Obiectivul primar al ASCEND-HF a fost de a evalua dacă tratamentul cu NATRECOR în comparație cu placebo a îmbunătățit rezultatele pacienților (măsurate prin reducerea compozitului de reospitalizare pentru IC și a mortalității din toate cauzele de la randomizare până la ziua 30) sau simptomele IC (măsurate prin scara de dispnee Likert autoevaluată de pacient care a inclus MarkedlyBetter, Moderat mai bună, Minim mai bună, Nici o schimbare, Minim mai rău, Moderat mai rău și Marcat mai rău la 6 ore și 24 de ore după inițierea NATRECOR).

Un total de 7141 de pacienți au fost randomizați, dintre care 7007pacienți au luat cel puțin o doză de medicație de studiu (populație cu intenție de tratament modificată) și au primit tratament timp de 24 până la 168 de ore (7 zile), dacă starea clinică a pacientului a justificat continuarea tratamentului pentru dispnee sau congestie pulmonară, la discreția medicului. Durata mediană a tratamentului a fost de 42,9 ore pentru grupul placebo și de 40,8 ore pentru grupul NATRECOR. Vârsta medie a pacienților a fost de 65,5 ani. Populația de pacienți a fost formată din 65,8% bărbați, 55,9%caucazieni, 24,7% asiatici și 15,1% negri sau afro-americani.

Rata de incidență pentru combinația de spitalizare pentru IC și mortalitate din toate cauzele de la randomizare până la ziua 30 a fost de 9,4% în grupul NATRECOR, comparativ cu 10,1% în grupul placebo. Diferența nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic (p=0,313). Rezultatele autoevaluate ale dispneei nu au îndeplinit criteriile pre-specificate pentru semnificație statistică (p≤0,005 pentru ambele sau p ≤0,0025 pentru oricare dintre ele) la oricare dintre punctele de timp.

Un total de 273 decese au fost raportate în primele 30 de zile după terapie și 876 (12,5%) decese au fost raportate de la randomizare până la Ziua 180, 429 (12,3%) pacienți în grupul NATRECOR și 447 (12,7%)pacienți în grupul placebo. Aproximativ 65% dintre decesele la 180 de zile au fostcardiovasculare (în principal agravarea insuficienței cardiace). Nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere statistic între grupurile de tratament (p=0,5).

.