A jucat în serialul cult de scurtă durată, „Firefly” în 2002, care a dat naștere filmului de lung metraj, „Serenity”, și a apărut în diverse filme, inclusiv „Slither”, „Waitress” și „White Noise 2”. A avut un rol recurent în serialul „Desperate Housewives” în 2006 și a apărut, de asemenea, în populara serie web „Dr. Horrible’s Sing-Along Blog”. Din 2009, joacă în popularul serial, „Castle”. Până în septembrie 2015, „Castle” a difuzat 151 de episoade în șapte sezoane.

Fillion joacă rolul lui Jack Moore în serialul de televiziune „Con Man” din 2015. Din 2016 a jucat rolul lui Rainer Shine în serialul de televiziune „Modern Family”. A dat voce unor roluri pentru multe jocuri video, inclusiv pentru seria Halo. Fillion a câștigat două premii Behind the Voice Actors Awards pentru Justice League: Doom. A câștigat mai multe premii People’s Choice Awards și TV Guide Awards și a fost nominalizat la un Daytime Emmy Award pentru One Life to Live și la un Screen Actors Guild Award pentru Desperate Housewives. Fillion a co-fondat organizația nonprofit Kids Need to Read împreună cu autorul PJ Haarsma în 2007.

Salariul lui Nathan Fillion
Care este salariul lui Nathan Fillion pe episod din Castle? $100,000