Mutageneza poate avea loc în mod endogen (de exemplu, hidroliza spontană), prin procese celulare normale care pot genera specii reactive de oxigen și aduși de ADN sau prin erori în replicarea și repararea ADN. Mutageneza poate apărea, de asemenea, ca urmare a prezenței agenților mutageni din mediu care induc modificări ale ADN-ului unui organism. Mecanismul prin care se produce mutația variază în funcție de mutagenul, sau de agentul cauzal, implicat. Majoritatea agenților mutageni acționează fie direct, fie indirect, prin intermediul metaboliților mutageni, asupra ADN-ului unui organism, producând leziuni. Cu toate acestea, unii agenți mutageni pot afecta mecanismul de replicare sau de partiție cromozomială, precum și alte procese celulare.

Mutageneza poate fi, de asemenea, autoindusă de organismele unicelulare atunci când condițiile de mediu sunt restrictive pentru creșterea organismului, cum ar fi bacteriile care cresc în prezența antibioticelor, drojdiile care cresc în prezența unui agent antifungic sau alte organisme unicelulare care cresc într-un mediu lipsit de un nutrient esențial

Mulți mutagene chimice necesită activare biologică pentru a deveni mutagene. Un grup important de enzime implicate în generarea de metaboliți mutageni este citocromul P450. Alte enzime care pot produce, de asemenea, metaboliți mutageni includ glutation S-transferaza și epoxid hidroliza microsomală. Agenții mutageni care nu sunt mutageni prin ei înșiși, dar necesită activare biologică, se numesc promutageni.

În timp ce majoritatea agenților mutageni produc efecte care, în cele din urmă, au ca rezultat erori în replicare, de exemplu crearea de aduși care interferează cu replicarea, unii agenți mutageni pot afecta direct procesul de replicare sau pot reduce fidelitatea acestuia. Analogii de baze, cum ar fi 5-bromouracilul, pot înlocui timina în replicare. Metalele, cum ar fi cadmiul, cromul și nichelul, pot crește mutageneza într-o serie de moduri, pe lângă deteriorarea directă a ADN-ului, de exemplu reducând capacitatea de reparare a erorilor, precum și producând modificări epigenetice.

Mutațiile apar adesea ca urmare a problemelor cauzate de leziunile ADN în timpul replicării, rezultând în erori în replicare. La bacterii, deteriorarea extinsă a ADN-ului din cauza agenților mutageni are ca rezultat lacune de ADN monocatenar în timpul replicării. Acest lucru induce răspunsul SOS, un proces de reparare de urgență care este, de asemenea, predispus la erori, generând astfel mutații. În celulele mamiferelor, blocarea replicării în locurile deteriorate induce o serie de mecanisme de salvare care ajută la ocolirea leziunilor ADN, însă acest lucru poate duce, de asemenea, la erori. Familia Y de ADN polimeraze ADN este specializată în ocolirea leziunilor ADN în cadrul unui proces denumit sinteză translesionară (TLS), prin care aceste polimeraze de ocolire a leziunilor înlocuiesc ADN polimeraza replicativă de înaltă fidelitate care a intrat în blocaj, tranzitează leziunea și extind ADN-ul până la depășirea leziunii, astfel încât replicarea normală să poată fi reluată; aceste procese pot fi predispuse la erori sau fără erori.

Leziuni ale ADN-ului și mutații spontaneEdit

Numărul de episoade de leziuni ale ADN-ului care au loc într-o celulă de mamifer pe zi este mare (peste 60.000 pe zi). Apariția frecventă a daunelor ADN este probabil o problemă pentru toate organismele care conțin ADN, iar necesitatea de a face față daunelor ADN și de a minimiza efectele lor dăunătoare este probabil o problemă fundamentală pentru viață.

Cele mai multe mutații spontane apar probabil din sinteza de trans-leziune predispusă la eroare pe lângă un situs de deteriorare a ADN-ului în șuvița șablon în timpul replicării ADN. Acest proces poate depăși blocajele potențial letale, dar cu prețul introducerii unor inexactități în ADN-ul fiică. Relația de cauzalitate dintre deteriorarea ADN-ului și mutațiile spontane este ilustrată de bacteria E. coli care crește aerob, în care 89% dintre mutațiile de substituție de baze care apar spontan sunt cauzate de deteriorarea ADN-ului indusă de speciile reactive de oxigen (ROS). La drojdie, mai mult de 60% din substituțiile și delețiile spontane ale unei singure perechi de baze sunt probabil cauzate de sinteza trans-lesionară.

O sursă suplimentară semnificativă de mutații la eucariote este procesul imprecis de reparare a ADN-ului, non-homologous end joining, care este adesea utilizat în repararea rupturilor de dublu catenă.

În general, se pare că principala cauză care stă la baza mutațiilor spontane este sinteza trans-lesionară predispusă la erori în timpul replicării ADN și că calea de reparare a îmbinării neomologe a capetelor, predispusă la erori, poate fi, de asemenea, un contribuitor important la eucariote.

Hidroliza spontanăEdit

ADN-ul nu este în întregime stabil în soluție apoasă și poate avea loc depurinarea ADN-ului. În condiții fiziologice, legătura glicozidică poate fi hidrolizată spontan și se estimează că 10.000 de situsuri purinice din ADN se depurinează în fiecare zi într-o celulă. Pentru ADN există numeroase căi de reparare a ADN-ului; cu toate acestea, dacă situsul apurinic nu este reparat, se poate produce o încorporare greșită a nucleotidelor în timpul replicării. Adenina este încorporată în mod preferențial de către ADN polimerazele ADN într-un situs apurinic.

Citidina poate, de asemenea, să se dezamineze în uridină la o cinci sutime din rata de depurinare și poate duce la o tranziție de la G la A. Celulele eucariote conțin, de asemenea, 5-metilcitozină, despre care se crede că este implicată în controlul transcripției genice, care poate deveni deaminată în timină.

TautomerieEdit

Articolul principal: Tautomerie

Tautomerizarea este procesul prin care compușii se rearanjează în mod spontan pentru a lua formele lor izomere structurale. De exemplu, formele ceto (C=O) ale guaninei și timinei se pot rearanja în formele lor rare enol (-OH), în timp ce formele amino (-NH2 ) ale adeninei și citosinei pot rezulta în formele mai rare imino (=NH). În replicarea ADN-ului, tautomerizarea modifică situsurile de împerechere a bazelor și poate cauza împerecherea incorectă a bazelor acidului nucleic.

Modificarea bazelorEdit

Bazele pot fi modificate în mod endogen de către moleculele celulare normale. De exemplu, ADN-ul poate fi metilat de S-adenozilmetionină, modificând astfel expresia genei marcate fără a suferi o mutație a secvenței ADN în sine. Modificarea histonelor este un proces înrudit în care proteinele histone în jurul cărora se înfășoară ADN-ul pot fi modificate în mod similar prin metilare, fosforilare sau acetilare; aceste modificări pot acționa pentru a modifica expresia genei ADN-ului local și pot, de asemenea, să indice locațiile ADN-ului deteriorat care trebuie reparat. ADN-ul poate fi, de asemenea, glicozilat prin zaharuri reducătoare.

Mulți compuși, cum ar fi HAP-urile, aminele aromatice, aflatoxina și alcaloizii pirrolizidinici, pot forma specii reactive de oxigen catalizate de citocromul P450. Acești metaboliți formează aduși cu ADN-ul, care pot cauza erori de replicare, iar produșii aromatici voluminoși pot forma intercalații stabile între baze și pot bloca replicarea. De asemenea, adușii pot induce modificări conformaționale în ADN. Unii aductori pot duce, de asemenea, la depurinarea ADN-ului; cu toate acestea, nu se știe cât de semnificativă este o astfel de depurinare, așa cum este cauzată de aductori, în generarea mutației.

Alchilarea și arilarea bazelor pot cauza erori în replicare. Unii agenți de alchilare, cum ar fi N-Nitrozaminele, pot necesita reacția catalitică a citocromului-P450 pentru formarea unui cation alchil reactiv. N7 și O6 din guanină și N3 și N7 din adenină sunt cele mai sensibile la atac. Produsele de aducere N7-guanină formează cea mai mare parte a produselor de aducere a ADN-ului, dar se pare că acestea nu sunt mutagene. Cu toate acestea, alchilarea la O6 a guaninei este dăunătoare, deoarece repararea prin excizie a aductului O6 al guaninei poate fi slabă în unele țesuturi, cum ar fi creierul. Metilarea O6 a guaninei poate avea ca rezultat tranziția de la G la A, în timp ce O4-metiltimina poate fi greșit împerecheată cu guanina. Cu toate acestea, tipul de mutație generată poate depinde de mărimea și tipul aductului, precum și de secvența ADN.

Radiațiile ionizante și speciile reactive de oxigen oxidează adesea guanina pentru a produce 8-oxoguanină.

Vezi și: Guanina: Epigenetică