FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanism de acțiune

Plerixafor este un inhibitor al receptorului de chemokină CXCR4 și blochează legarea ligandului său cognat, factorul-1α derivat din celule stromale (SDF-1α). Este recunoscut faptul că SDF-1α și CXCR4 joacă un rol în traficul și orientarea celulelor stem hematopoietice umane (HSC) către compartimentul medular. Odată ajunse în măduvă, celulele stem CXCR4 pot acționa pentru a ajuta la ancorarea acestor celule la matricea măduvei, fie direct prin intermediul SDF-1α, fie prin inducerea altor molecule de adeziune. Tratamentul cu plerixafor a determinat leucocitoză și creșteri ale celulelor progenitoare hematopoietice circulante la șoareci, câini și oameni. Celulele CD34+ mobilizate prin plerixafor au fost capabile de grefare cu capacitate de repopulare pe termen lung, până la un an, în modele de transplant la canini.

Farmacodinamică

Datele privind creșterea de două ori a numărului de celule CD34+ din sângele periferic (celule/mcL) în funcție de ziua de afereză au fost evaluate în două studii clinice controlate cu placebo la pacienți cu LNH și MM (Studiul 1 și, respectiv, Studiul 2). Creșterea de două ori a numărului de celule CD34+ (celule/mcL) pe o perioadă de 24 de ore începând cu ziua anterioară primei afereze și terminând în dimineața următoare, chiar înainte de prima afereză, este rezumată în tabelul 3. În această perioadă de 24 de ore, s-a administrat o singură doză de Mozobil sau placebo cu 10 până la 11 ore înainte de afereză.

Tabelul 3: Creșterea de ori a numărului de celule CD34+ din sângele periferic în urma pretratamentului cu G-CSF și a administrării de Plerixafor

Studiu	Mozobil și G-.CSF		Placebo și G-CSF
	Mediana	Mediana (SD)	Mediana	Mediana (SD)
Studiul 1	5.0	6.1 (5.4)	1.4	1.9 (1.5)
Studiul 2	4.8	6.4 (6.8)	1.7	2.4 (7.3)

În studiile farmacodinamice ale Mozobil la voluntari sănătoși, mobilizarea maximă a celulelor CD34+ a fost observată între 6 și 9 ore după administrare. În studiile farmacodinamice efectuate cu Mozobil în asociere cu G-CSF la voluntari sănătoși, s-a observat o creștere susținută a numărului de celule CD34+ din sângele periferic între 4 și 18 ore după administrarea plerixaforului, cu un vârf al numărului de celule CD34+ între 10 și 14 ore.

Prelungirea QT/QTc

Nu există indicii privind un efect de prelungire a QT/QTc al Mozobil în doze unice de până la 0,40 mg/kg. Într-un studiu randomizat, dublu-orb, încrucișat, la 48 de subiecți sănătoși li s-a administrat o singură doză subcutanată de plerixafor (0,24 mg/kg și 0,40 mg/kg) și placebo. Concentrațiile de vârf pentru Mozobil 0,40 mg/kg au fost de aproximativ 1,8 ori mai mari decât concentrațiile de vârf în urma dozei unice subcutanate de 0,24 mg/kg.

Farmacocinetică

Farmacocinetica dozei unice de plerixafor 0,24 mg/kg a fost evaluată la pacienții cu LNH și MM, în urma pretratamentului cu G-CSF (10 micrograme/kg o dată pe zi timp de 4 zile consecutive). Plerixafor prezintă o cinetică liniară între intervalul de doze de la 0,04 mg/kg la 0,24 mg/kg. Farmacocinetica plerixafor a fost similară în cadrul studiilor clinice la subiecții sănătoși care au primit plerixafor singur și la pacienții cu LNH și MM care au primit plerixafor în asociere cu G-CSF.

O analiză farmacocinetică a populației a încorporat date privind plerixafor de la 63 de subiecți (pacienți cu LNH, pacienți cu MM, subiecți cu diferite grade de insuficiență renală și subiecți sănătoși) care au primit o singură doză SC (0,04 mg/kg până la 0,24 mg/kg) de plerixafor. S-a constatat că un model de dispoziție cu două compartimente, cu absorbție și eliminare de ordinul întâi, descrie în mod adecvat profilul concentrație-timp al plerixafor. Au fost observate relații semnificative între clearance și clearance-ul creatininei (CLCR), precum și între volumul central de distribuție și greutatea corporală. Timpul de înjumătățire de distribuție (t½α) a fost estimat la 0,3 ore, iar timpul de înjumătățire terminal în populație (t½β) a fost de 5,3 ore la pacienții cu funcție renală normală.

Analiza farmacocinetică a populației a arătat că dozajul bazat pe mg/kg determină o creștere a expunerii la plerixafor (ASC0-24h) odată cu creșterea greutății corporale. Pentru a compara farmacocinetica și farmacodinamica plerixaforului în urma administrării unei doze bazate pe 0,24 mg/kg și a unei doze fixe (20 mg), a fost efectuat un studiu de urmărire la pacienții cu LNH (N=61) care au fost tratați cu 0,24 mg/kg sau 20 mg de plerixafor. Studiul a fost efectuat la pacienți care cântăreau 70 kg sau mai puțin. Doza fixă de 20 mg a prezentat o expunere de 1,43 ori mai mare (AUC0-10h) decât doza de 0,24 mg/kg (tabelul 4). Doza fixă de 20 mg a prezentat, de asemenea, o rată de răspuns numeric mai mare (5,2 % pe baza datelor de laborator locale și 11,7 % pe baza datelor de laborator centrale) în atingerea țintei de ≥5 x 106 celule CD34+/kg decât doza bazată pe mg/kg. Cu toate acestea, timpul median de atingere a ≥5 x 106 celule CD34+/kg a fost de 3 zile pentru ambele grupuri de tratament, iar profilul de siguranță între cele două grupuri a fost similar. Pe baza acestor rezultate, evaluatorii FDA au efectuat o analiză suplimentară, iar o greutate corporală de 83 kg a fost selectată ca punct de tăiere adecvat pentru trecerea pacienților de la dozajul fix la cel bazat pe greutate.

Tabelul 4: Compararea expunerii sistemice (AUC0-10h) a schemelor fixe și a schemelor bazate pe greutate

Schemă	UAUC medie geometrică
Schemă fixă 20 mg (n=30)	3991.2
0,24 mg/kg (n=31)	2792,7
Raport (90% CI)	1,43 (1,32,1.54)

Există o experiență limitată cu doza de 0,24 mg/kg de plerixafor la pacienții care cântăresc peste 160 kg. Prin urmare, doza nu trebuie să o depășească pe cea a unui pacient de 160 kg (de ex, 40 mg/zi dacă CLCR este mai mare de 50 ml/min și 27 mg/zi dacă CLCR este mai mică sau egală cu 50 ml/min) .

Absorbție

Concentrațiile plasmatice maxime au apărut la aproximativ 30 până la 60 de minute după o doză SC.

Distribuție

Plerixafor este legat de proteinele plasmatice umane în proporție de până la 58%. Volumul aparent de distribuție al plerixaforului la om este de 0,3 L/kg, demonstrând că plerixafor este în mare parte limitat, dar nu și în spațiul fluidului extravascular.

Metabolism

Metabolismul plerixaforului a fost evaluat cu teste in vitro. Plerixafor nu este metabolizat, așa cum s-a demonstrat în testele care utilizează microsomi hepatici umani sau hepatocite primare umane și nu prezintă activitate inhibitoare in vitro față de principalele enzime metabolizatoare de medicamente ale citocromului P450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 și 3A4/5). În studiile in vitro cu hepatocite umane, plerixafor nu induce enzimele CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4. Aceste rezultate sugerează că plerixafor are un potențial scăzut de implicare în interacțiuni medicamentoase dependente de citocromul P450.

Eliminare

Calea principală de eliminare a plerixaforului este cea urinară. În urma administrării unei doze de 0,24 mg/kg la voluntari sănătoși cu funcție renală normală, aproximativ 70% din doză a fost excretată în urină sub formă de medicament mamă în primele 24 de ore de la administrare. În studiile efectuate pe subiecți sănătoși și pacienți, timpul de înjumătățire terminal în plasmă variază între 3 și 5 ore. La concentrații similare cu cele observate în clinică, plerixafor nu a acționat ca substrat sau inhibitor al P-glicoproteinei P într-un studiu in vitro cu modele celulare MDCKII și MDCKII-MDR1.

Populații speciale

Insuficiență renală

După administrarea unei doze unice de 0,24 mg/kg SC, clearance-ul plerixafor a fost redus la subiecții cu diferite grade de insuficiență renală și a fost corelat pozitiv cu CLCR. ASC024h medie a plerixafor la subiecții cu insuficiență renală ușoară (CLCR 51-80 ml/min), moderată (CLCR 31-50 ml/min) și severă (CLCR <31 ml/min) a fost cu 7%, 32% și, respectiv, 39% mai mare decât la subiecții sănătoși cu funcție renală normală. Insuficiența renală nu a avut niciun efect asupra Cmax. O analiză farmacocinetică populațională a indicat o expunere crescută (ASC0-24h) la pacienții cu insuficiență renală moderată și severă în comparație cu pacienții cu CLCR >50 ml/min. Aceste rezultate susțin o reducere a dozei cu o treime la pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă (CLCR ≤50 ml/min) pentru a egala expunerea la pacienții cu funcție renală normală. Analiza farmacocinetică populațională a arătat că doza bazată pe mg/kg determină o creștere a expunerii la plerixafor (ASC0-24h) odată cu creșterea greutății corporale; prin urmare, dacă CLCR este ≤50 mL/min, doza nu trebuie să depășească 27 mg/zi.

Din moment ce plerixafor este eliminat în principal prin rinichi, coadministrarea plerixaforului cu medicamente care reduc funcția renală sau concurează pentru secreția tubulară activă poate crește concentrațiile serice ale plerixaforului sau ale medicamentului coadministrat. Efectele coadministrării plerixafor cu alte medicamente care sunt eliminate renal sau despre care se știe că afectează funcția renală nu au fost evaluate.

Rasă

Datele clinice arată o farmacocinetică similară a plerixaforului pentru caucazieni și afro-americani, iar efectul altor grupuri rasiale/etnice nu a fost studiat.

Gender

Datele clinice nu arată niciun efect al genului asupra farmacocineticii plerixaforului.

Vârsta

Datele clinice nu arată niciun efect al vârstei asupra farmacocineticii plerixafor.

Studii clinice

Eficacitatea și siguranța Mozobil în asociere cu G-CSF în limfomul non-Hodgkin (NHL) Studiul AMD 3100-3101 (denumit studiul 1) (NCT00103610) și mielomul multiplu (MM) Studiul AMD 3100-3102 (denumit studiul 2) (NCT00103662) au fost evaluate în două studii controlate cu placebo (studiile 1 și 2). Pacienții au fost randomizați să primească fie Mozobil 0,24 mg/kg, fie placebo în fiecare seară înainte de afereză. Pacienții au primit doze zilnice de dimineață de G-CSF 10 micrograme/kg timp de 4 zile înainte de prima doză de Mozobil sau placebo și în fiecare dimineață înainte de afereză. Două sute nouăzeci și opt (298) de pacienți cu LNH au fost incluși în analizele primare de eficacitate pentru Studiul 1. Vârsta medie a fost de 55 de ani (interval 29-75) și 58 de ani (interval 22-75) în grupurile Mozobil și, respectiv, placebo, iar 93% dintre subiecți au fost caucazieni. În studiul 2, 302 pacienți cu MM au fost incluși în analizele primare de eficacitate. Vârsta medie (58 de ani) și intervalul de vârstă (28-75 de ani) au fost similare în grupurile Mozobil și placebo, iar 81% dintre subiecți au fost caucazieni.

În studiul 1, 59% dintre pacienții cu LNH care au fost mobilizați cu Mozobil și G-CSF au colectat ≥5 x 106 celule CD34+/kg din sângele periferic în patru sau mai puține sesiuni de afereză, comparativ cu 20% dintre pacienții care au fost mobilizați cu placebo și G-CSF (p <0,001). Alte rezultate ale mobilizării celulelor CD34+ au prezentat rezultate similare (tabelul 5).

Tabel 5: Rezultatele studiului 1 privind eficacitatea – Mobilizarea celulelor CD34+ la pacienții cu LNH

Numărul mediu de zile pentru a ajunge la ≥5 x 106 celule CD34+/kg a fost de 3 zile pentru grupul Mozobil și neevaluabil pentru grupul placebo. Tabelul 6 prezintă proporția de pacienți care au atins ≥5 x 106 celule CD34+/kg până în ziua aferezei.

Tabelul 6: Rezultatele eficacității studiului 1 – Proporția de pacienți care au obținut ≥5 x 106 celule CD34+/kg până în ziua de afereză la pacienții cu LNH

În studiul 2, 72% dintre pacienții cu MM care au fost mobilizați cu Mozobil și G-CSF au colectat ≥6 x 106 celule CD34+/kg din sângele periferic în două sau mai puține sesiuni de afereză, comparativ cu 34% dintre pacienții care au fost mobilizați cu placebo și G-CSF (p <0.001). Alte rezultate ale mobilizării celulelor CD34+ au prezentat rezultate similare (tabelul 7).

Tabel 7: Rezultatele studiului 2 privind eficacitatea – Mobilizarea celulelor CD34+ la pacienții cu mielom multiplu

Numărul mediu de zile pentru a ajunge la ≥6 x 106 celule CD34+/kg a fost de 1 zi pentru grupul Mozobil și de 4 zile pentru grupul placebo. Tabelul 8 prezintă proporția de pacienți care au atins ≥6 x 106 celule CD34+/kg până în ziua de afereză.

Tabelul 8: Studiul 2 – Proporția de pacienți care au atins ≥6 x 106 celule CD34+/kg până în ziua de afereză la pacienții cu MM

Factori multipli pot influența timpul până la grefare și durabilitatea grefei după transplantul de celule stem. Pentru pacienții transplantați în studiile de fază 3, timpul până la grefarea neutrofilelor și a trombocitelor și durabilitatea grefei au fost similare în toate grupurile de tratament

.