Mitogenii sunt importanți în cercetarea cancerului datorită efectelor lor asupra ciclului celular. Cancerul este definit, în parte, prin lipsa sau eșecul controlului în ciclul celular. Aceasta este, de obicei, o combinație a două anomalii: în primul rând, celulele canceroase își pierd dependența față de mitogeni. În al doilea rând, celulele canceroase sunt rezistente la anti-mitogeni.
Independența față de mitogeniEdit
În loc să aibă nevoie de mitogeni endogeni sau externi pentru a continua ciclul celular, celulele canceroase sunt capabile să crească, să supraviețuiască și să se reproducă fără mitogeni. Celulele canceroase își pot pierde dependența de mitogeni externi printr-o varietate de căi.
În primul rând, celulele canceroase își pot produce propriile mitogeni, un termen numit stimulare autocrină. Acest lucru poate duce la o buclă mortală de feedback pozitiv – celulele tumorale își produc propriile mitogeni, care stimulează mai multe celule tumorale să se reproducă, care pot produce apoi și mai mulți mitogeni. De exemplu, luați în considerare unul dintre primii oncogeni care au fost identificați, p28sis din virusul sarcomului simian, care provoacă tumorigeneză la animalul gazdă. Oamenii de știință au descoperit că p28sis are o secvență de aminoacizi aproape identică cu cea a factorului de creștere uman derivat din trombocite (PDGF). Astfel, tumorile formate de virusul sarcomului simian nu mai depind de fluctuațiile PDGF care controlează creșterea celulară; în schimb, ele își pot produce propriile mitogeni sub forma p28sis. Cu o activitate suficientă a p28sis, celulele pot prolifera fără restricții, rezultând cancerul.
În al doilea rând, celulele canceroase pot avea mutații ale receptorilor de pe suprafața celulară pentru mitogeni. Domeniul protein-kinazei care se găsește pe receptorii mitogeni este adesea hiperactivat în celulele canceroase, rămânând pornit chiar și în absența mitogenilor externi. În plus, unele tipuri de cancer sunt asociate cu o supraproducție de receptori mitogeni pe suprafața celulară. În cazul acestei mutații, celulele sunt stimulate să se dividă prin niveluri anormal de scăzute de mitogeni. Un astfel de exemplu este HER2, un receptor tirosin-kinază care răspunde la mitogenul EGF. Supraexpresia HER2 este frecventă în 15-30% din cancerele de sân, permițând ciclul celular să progreseze chiar și cu concentrații extrem de scăzute de EGF. Supraexprimarea activității kinazei în aceste celule contribuie la proliferarea lor. Acestea sunt cunoscute sub numele de cancere de sân hormono-dependente, deoarece activarea kinazei în aceste cancere este legată de expunerea atât la factori de creștere, cât și la estradiol.
În al treilea rând, efectorii din aval ai semnalizării mitogenetice sunt adesea mutați în celulele canceroase. O cale de semnalizare mitogenică importantă la om este calea Ras-Raf-MAPK. Semnalarea mitogenică activează în mod normal Ras, o GTPază, care apoi activează restul căii MAPK, exprimând în final proteine care stimulează progresia ciclului celular. Este probabil ca majoritatea, dacă nu toate cancerele, să aibă o anumită mutație în calea Ras-Raf-MAPK, cel mai frecvent în Ras. Aceste mutații permit ca această cale să fie activată în mod constitutiv, indiferent de prezența mitogenilor.
Rezistența la anti-mitogeniEdit
Proliferarea celulară este adesea reglată nu numai de mitogeni externi, ci și de anti-mitogeni, care inhibă progresia ciclului celular dincolo de G1. În celulele normale, semnalizarea anti-mitogenă ca urmare a deteriorării ADN-ului, împiedicând celulele să se reproducă și să se dividă. Celulele tumorale care sunt rezistente la antimitogeni permit avansarea ciclului celular atunci când acesta ar trebui să fie împiedicat de un anumit mecanism antimitogenic. Această rezistență la antimitogeni ar putea apărea pur și simplu din cauza supra-stimulării cu mitogeni pozitivi. În alte cazuri, celulele tumorale posedă mutații de pierdere a funcției într-o anumită parte a căii antimitogene. De exemplu, să luăm în considerare binecunoscutul antimitogen, factorul de creștere transformant (TGF-𝝱). TGF-𝝱 acționează prin legarea la receptorii de pe suprafața celulară și activarea proteinelor de reglare a genei Smad. Proteinele Smad declanșează apoi o creștere a p15, care inhibă ciclina D1 și împiedică progresia ciclului celular. În multe cancere, există o mutație de pierdere a funcției în proteinele Smad, negând astfel întreaga cale antimitogenică.
Sunt necesare mutații multipleEdit
Nu doar una, ci mai multe mutații mitogene sunt necesare pentru ca cancerul să prolifereze. În general, mutațiile multiple în subsisteme diferite (o oncogenă și o genă supresoare de tumori) sunt cele mai eficiente în provocarea cancerului. De exemplu, o mutație care hiperactivează oncogena Ras și o alta care inactivează supresorul tumoral pRb este mult mai tumorigenă decât oricare dintre cele două proteine singure. celulele tumorale sunt, de asemenea, rezistente la răspunsul la stresul de hiperproliferare. Celulele normale au proteine apoptotice care vor răspunde la o suprastimulare a căilor de semnalizare mitogenică prin declanșarea morții celulare sau a senescenței. Acest lucru previne, în general, apariția cancerului de la o singură mutație oncogenă. În celulele tumorale, există, în general, o altă mutație care inhibă și proteinele apoptotice, suprimând răspunsul la stresul de hiperproliferare.
.