La mamifereEdit
Există mai multe căi prin care mitofagia este indusă în celulele mamiferelor. Calea PINK1 și Parkin este, până în prezent, cea mai bine caracterizată. Această cale începe prin descifrarea diferenței dintre mitocondriile sănătoase și mitocondriile deteriorate. O proteină de 64 kDa, kinaza 1 indusă de PTEN (PINK1), a fost implicată în detectarea calității mitocondriale. PINK1 conține o secvență de direcționare mitocondrială (MTS) și este recrutată în mitocondrii. În mitocondriile sănătoase, PINK1 este importată prin membrana exterioară prin intermediul complexului TOM și parțial prin membrana mitocondrială interioară prin intermediul complexului TIM, astfel încât apoi traversează membrana mitocondrială interioară. Procesul de import în membrana internă este asociat cu scindarea PINK1 de la 64-kDa la o formă de 60-kDa. PINK1 este apoi scindat de PARL într-o formă de 52-kDa. Această nouă formă de PINK1 este degradată de proteaze în interiorul mitocondriilor. Acest lucru menține concentrația de PINK1 sub control în mitocondriile sănătoase.
În mitocondriile nesănătoase, membrana mitocondrială internă devine depolarizată. Acest potențial de membrană este necesar pentru importul de proteine mediat de TIM. În mitocondriile depolarizate, PINK1 nu mai este importată în membrana internă, nu este scindată de PARL și concentrația de PINK1 crește în membrana mitocondrială externă. PINK1 poate apoi să recruteze Parkin, o ubiquitin ligază E3 citosolică. Se crede că PINK1 fosforilează ubiquitina ligazei Parkin la S65, ceea ce inițiază recrutarea Parkin la nivelul mitocondriei. Locul de fosforilare a Parkin, la S65, este omolog cu locul unde este fosforilată ubiquitina. Această fosforilare activează Parkin prin inducerea dimerizării, o stare activă. Acest lucru permite ubiquitinarea Parkin mediată de Parkin pe alte proteine.
Datorită recrutării sale mediate de PINK1 la suprafața mitocondrială, Parkin poate ubiquitar proteine în membrana mitocondrială externă. Unele dintre aceste proteine includ Mfn1/Mfn2 și mitoNEET. Ubiquitylarea proteinelor de la suprafața mitocondrială aduce factori de inițiere a mitofagiei. Parkin promovează legăturile lanțului de ubiquitină atât pe K63, cât și pe K48. Ubiquitinarea K48 inițiază degradarea proteinelor și ar putea permite degradarea mitocondrială pasivă. Se crede că ubiquitinarea K63 recrutează adaptorii de autofagie LC3/GABARAP, ceea ce va duce apoi la mitofagie. Este încă neclar ce proteine sunt necesare și suficiente pentru mitofagie și cum aceste proteine, odată ubiquitylate, inițiază mitofagia.
Alte căi care pot induce mitofagia includ receptorii de mitofagie de pe suprafața membranei mitocondriale externe. Acești receptori includ NIX1, BNIP3 și FUNDC1. Toți acești receptori conțin secvențe consensuale LIR care se leagă de LC3/GABARAP, ceea ce poate duce la degradarea mitocondriilor. În condiții hipoxice, BNIP3 este suprareglementat de HIF1α. BNIP3 este apoi fosforilat la reziduurile sale de serină din apropierea secvenței LIR, ceea ce favorizează legarea LC3. FUNDCI este, de asemenea, sensibilă la hipoxie, deși este prezentă în mod constitutiv la membrana mitocondrială externă în condiții normale
În neuroni, mitocondriile sunt distribuite inegal în întreaga celulă în zonele în care cererea de energie este mare, cum ar fi la sinapse și Nodurile Ranvier. Această distribuție este menținută în mare parte de transportul mitocondrial mediat de proteinele motorii de-a lungul axonului. Deși se crede că mitofagia neuronală are loc în primul rând în corpul celular, aceasta are loc, de asemenea, la nivel local în axon, în locuri îndepărtate de corpul celular; atât în corpul celular, cât și în axon, mitofagia neuronală are loc prin intermediul căii PINK1-Parkin. Mitofagia în sistemul nervos poate avea loc, de asemenea, la nivel transcelular, unde mitocondriile deteriorate din axonii celulelor ganglionare ale retinei pot fi transmise astrocitelor vecine pentru a fi degradate. Acest proces este cunoscut sub numele de transmitofagie.
În drojdieEdit
Mitofagia în drojdie a fost presupusă pentru prima dată după descoperirea genelor Yeast Mitochondrial Escape (yme), în special yme1. Yme1, ca și alte gene din familie, a arătat o creștere a evadării mtDNA, dar a fost singura care a arătat o creștere a degradării mitocondriale. Prin munca asupra acestei gene care mediază scăparea mtADN-ului, cercetătorii au descoperit că rotația mitocondrială este declanșată de proteine.
Au fost descoperite mai multe despre controlul genetic al mitofagiei după studii asupra proteinei UTH1. După efectuarea unui screening pentru genele care reglează longevitatea, s-a constatat la tulpinile ΔUTH1 o inhibiție a mitofagiei, care a avut loc fără a afecta mecanismele de autofagie. Acest studiu a arătat, de asemenea, că proteina Uth1p este necesară pentru a muta mitocondriile în vacuolă. Acest lucru a sugerat că există un sistem specializat pentru mitofagie. Alte studii au analizat AUP1, o fosfatază mitocondrială, și au descoperit că Aup1 marchează mitocondriile pentru eliminare.
O altă proteină de drojdie asociată cu mitofagia este o proteină a membranei interne mitocondriale, Mdm38p/Mkh1p. Această proteină face parte din complexul care schimbă ioni K+/H+ prin membrana internă. Delețiile în această proteină determină umflarea, pierderea potențialului membranar și fragmentarea mitocondrială.
Recent, s-a demonstrat că ATG32 (gena 32 legată de autofagie) joacă un rol crucial în mitofagia drojdiei. Aceasta este localizată în mitocondrii. Odată ce mitofagia este inițiată, Atg32 se leagă de Atg11, iar mitocondriile asociate cu Atg32 sunt transportate în vacuolă. Reducerea la tăcere a Atg32 oprește recrutarea mașinăriei de autofagie și degradarea mitocondrială. Atg32 nu este necesară pentru alte forme de autofagie.
Toate aceste proteine joacă probabil un rol în menținerea mitocondriilor sănătoase, dar mutațiile au arătat că dereglarea poate duce la o degradare selectivă a mitocondriilor. Rămâne încă de elucidat dacă aceste proteine lucrează în mod concertat, dacă sunt actori principali în mitofagie sau membri ai unei rețele mai mari pentru a controla autofagia.
.