Cariera discografică a lui Jackson ar fi început în urma unei provocări de a participa la un concurs de talente în 1964 la clubul de noapte Smalls Paradise din Harlem, pe care l-a câștigat. Deși a înregistrat pentru prima dată pentru MGM Records în 1970, ea a plecat curând și a început o lungă asociere cu casa de discuri Spring Records din New York. Lucrând cu producătorul intern al casei de discuri, Raeford Gerald, primul ei single care a intrat în topuri a fost „A Child of God (It’s Hard to Believe)” din 1971, cu titlul înșelător „A Child of God (It’s Hard to Believe)”, care a ajuns pe locul 22 în clasamentul R&B. În 1972, Jackson a avut primul ei single din Top 10 R&B cu următorul single, „Ask Me What You Want”, care a ajuns, de asemenea, în Top 30 pop, apoi „My Man, A Sweet Man” a ajuns pe locul 7 R&B și pe locul 50 în UK Singles Chart; toate cele trei cântece au fost scrise în colaborare de Jackson. „My Man, A Sweet Man” constă în soul nordic, la fel ca și înregistrarea ei din 1976 „A House for Sale”. Anul următor i-a adus al treilea hit din top 10 R&B din SUA, „It Hurts So Good”, care a ajuns pe locul 3 în clasamentul R&B și pe locul 24 în topul pop Billboard Hot 100 din SUA. Single-ul a fost inclus pe albumul cu același nume și în filmul de blaxploatare Cleopatra Jones.

În 1974, a lansat albumul „Caught Up”, care a introdus stilul ei inovator de vorbe picante. Lansarea vedetă a fost versiunea ei a melodiei lui Luther Ingram cu vânzări de milioane, „(If Loving You Is Wrong) I Don’t Want to Be Right”, pentru care a primit două nominalizări la Grammy. Până acum, ea schimbase producătorii pentru a lucra doar cu Brad Shapiro, care fusese implicat în „It Hurts So Good” și „Love Doctor”. Lucrând la studioul Muscle Shoals din Alabama cu renumita Muscle Shoals Rhythm Section, ea a continuat să înregistreze acolo cea mai mare parte a materialului său pentru Spring, inclusiv albumul de follow-up, Still Caught Up. În următorii zece ani, Jackson a avut o serie de albume de succes și numeroase intrări în topurile R&B, cel mai important fiind versiunea ei din 1977 a hitului country al lui Merle Haggard „If You’re Not Back in Love By Monday”. Acest single a fost urmat de multe altele, inclusiv versiunea ei a cântecului lui Boney M., single-ul disco, „Never Change Lovers in the Middle of The Night”. Acest single a ajuns pe locul 33 în topul Black Singles în 1979.

Jackson a înregistrat un album în 1979 cu Isaac Hayes, intitulat „Royal Rappin’s” și în același an a lansat un dublu album, „Live And Uncensored”, înregistrat în concert la The Roxy din Los Angeles și „Live and Outrageous” la Mr. V’s Figure8 din Atlanta. De asemenea, Jackson a format și a produs grupul Facts of Life. Aceștia au avut un mare succes în 1976 cu piesa „Sometimes” (nr. 3 R&B, nr. 31 Pop). Jackson s-a trezit fără casă de discuri când Spring s-a închis în 1984, dar în 1986 a semnat cu Jive Records într-un contract care a produs patru albume și a dus la alte hituri de Top 10 R&B cu „Hot! Wild! Unrestricted! Crazy Love” și „Love Is a Dangerous Game”. A apărut pe o piesă a lui Elton John în 1985, „Act Of War”, care a fost un hit de Top 40 în Marea Britanie, dar nu a reușit să se claseze în SUA. În 1991, a scris, a produs și a jucat în piesa de succes Young Man, Older Woman, bazată pe albumul ei cu același titlu pentru Jive. La 24 noiembrie 1994, Jackson a apărut în episodul de Ziua Recunoștinței, Feast or Famine of Martin, în rolul lui Florine. În 2000, vocea ei a apărut în piesa „Am I Wrong” de Etienne de Crécy, eșantionată din interpretarea ei din „(If Loving You Is Wrong) I Don’t Want to Be Right”.

Jackson a apărut frecvent pe listele „worst ever” pentru coperțile albumelor sale. E.S.P. (Extra Sexual Persuasion) o înfățișează pe Jackson privind într-un glob de cristal care îi accentuează decolteul; Back to the S**t! o înfățișează pe Jackson stând pe o toaletă unde se subînțelege că defulează.

Jackson conduce acum propria casă de discuri, Weird Wreckuds. După o pauză îndelungată de la înregistrări, ea a lansat în 2001 albumul Not For Church Folk, care a marcat o revenire la stilul ei cu un sound Urban contemporan. Albumul conține single-urile „Butt-A-Cize” și „Leave Me Alone”. Albumul conține, de asemenea, o colaborare cu rapperul Da Brat pe piesa „In My Life”. Jackson a avut propria emisiune radio în Dallas, Texas, timp de 13 ani. Transmițând prin telecomandă de la casa ei din Atlanta, Georgia, Jackson a lucrat în timpul după-amiezii, de la 15:00 la 18:00, la KKDA 730 AM, până la 6 ianuarie 2012.

În 2006, cinci dintre cele mai bine vândute albume ale lui Jackson – Millie Jackson (1972), It Hurts So Good (1973), Caught Up (1974), Still Caught Up (1975) și Feelin’ Bitchy (1977) – au fost remasterizate digital și lansate pe CD cu piese bonus. Toate albumele lui Jackson din perioada Spring Records sunt disponibile la Ace Records în Marea Britanie. An Imitation of Love a fost reeditat pe CD în 2013 de către casa de discuri Funkytowngrooves într-o ediție remasterizată și extinsă. Alte albume lansate la casele de discuri Jive și Ichiban au rămas epuizate, deși unele dintre aceste melodii apar pe CD-uri de compilație. La 6 februarie 2012, documentarul Unsung – The Story of Mildred ‘Millie’ Jackson a fost difuzat de rețeaua TV One. Jackson a cântat la istoricul Howard Theatre din Washington, D.C., la 3 august 2012, și la B.B. King’s Blues Club din New York, la 4 august 2012. La 6 iunie 2015, Jackson a fost inclus în Official Rhythm & Blues Music Hall of Fame din Clarksdale, Mississippi.

.