Abstract

Microchimerismul este definit ca fiind prezența a două populații de celule distincte din punct de vedere genetic la același individ. Poate apărea din mai multe cauze, inclusiv transferul bidirecțional de celule între mamă și făt în timpul sarcinii, transferul de la gemeni la gemeni in utero, din transplantul de organe și din transfuzia de sânge. Recent, oamenii de știință au descoperit celule fetale masculine de zeci de ani mai devreme încorporate în țesuturile și organele unor femei cu boli autoimune. Semnificația acestor descoperiri în ceea ce privește implicațiile reale sau potențiale asupra sănătății în bolile autoimune, reacțiile grefă contra gazdă și complicațiile transfuziilor este discutată aici.

1. Microchimerismul

Microchimerismul este definit ca fiind prezența unor concentrații scăzute a două populații de celule distincte din punct de vedere genetic la același individ. Poate apărea din mai multe cauze, inclusiv transferul bidirecțional de celule între mamă și făt în timpul sarcinii, transferul de la gemeni la gemeni in utero, din transplantul de organe și din transfuzia de sânge. Recent, a crescut interesul pentru microchimerismul fetomaternal, deoarece are legătură cu implicațiile reale sau potențiale asupra sănătății în cazul bolilor autoimune, al reacțiilor grefă contra gazdă și al complicațiilor transfuzionale (a se vedea figura 1).

Schimbul de celule fetale și materne este comun în timpul sarcinii. Știm acum că placenta nu este o barieră inertă din punct de vedere imunologic, ci, mai degrabă, permite transportul reciproc al celulelor materne și fetale într-o stare de toleranță reciprocă în timpul gestației. Pentru a dezvolta microchimerism, nu este necesar să se continue o sarcină și să se nască un copil. Întreruperile timpurii în urma unui avort chirurgical pot livra până la 500.000 de celule fetale nucleate în circulația unei femei . Microchimerismul fetal în sângele și țesuturile materne este identificat de obicei cu ajutorul reacției în lanț a polimerazei (PCR) pentru a identifica secvențele de ADN ale cromozomului Y la mamă. Microchimerismul nu necesită ca fătul să fie de sex masculin, dar este mai ușor să se distingă cromozomul Y ca biomarker. Interesant este faptul că microchimerismul masculin a fost descoperit la o cincime dintre femeile care nu au avut nașteri de sex masculin. Acest lucru se poate întâmpla în mai multe moduri, inclusiv prin avortul timpuriu al unui embrion de sex masculin, un geamăn de sex masculin dispărut, transferul de celule masculine de la un frate mai mare prin circulația maternă la o sarcină ulterioară sau o posibilitate încă neexplorată, cea a ADN-ului masculin transferat în circulația femeii în urma unui raport sexual . Celulele fetale masculine par să aibă o antigenitate crescută la femei. În timpul sarcinii, femeia se confruntă cu o provocare imunologică, deoarece fătul este purtător al genelor paterne, dintre care unele sunt exprimate pe suprafața celulară și pot provoca răspunsuri allogeneice puternice. Cu toate acestea, în ciuda acestor diferențe imunologice celulare, respingerea fătului nu apare frecvent .

1.1. Rolul antigenelor leucocitare umane (HLA)

Complexul major de histocompatibilitate (MHC) este programul spyware antiviral al organismului care rezidă pe cromozomul 6. MHC conține gene care sunt implicate în recunoașterea sinelui de ne-sine și include genele antigenelor leucocitare umane (HLA). Sistemul HLA conține peste 200 de gene, dintre care 40 sunt implicate în codificarea antigenelor leucocitare . HLA este format din două clase diferite, fiecare cu funcții distincte. Antigenele de clasa I (A, B și C) prezintă antigene care invadează celulele; antigenele de clasa II (DR, DP și DQ) prezintă antigene, astfel încât limfocitele T pot determina dacă trebuie să ajute celulele B să producă mai mulți anticorpi împotriva unui anumit antigen.

Genele HLA tind să fie moștenite ca un grup, una de la mamă și una de la tată. Proteinele codificate de HLA sunt proteinele de pe partea exterioară a celulelor corpului care sunt unice pentru o persoană. Sistemul HLA este implicat în afecțiuni clinice atât de diverse, cum ar fi respingerea de organe în cazul transplanturilor, moartea prin infecție în cazul imunodeficienței, ciroza hepatică cauzată de supraîncărcarea cu fier și bolile autoimune . Acesta este motivul pentru care donatorii sunt potriviți la nivelul alelelor majore de histocompatibilitate (HLA-A,B,DR) în transplanturile de celule stem. Cu toate acestea, antigenele minore de histocompatibilitate, cum ar fi antigenul H-Y, pot juca un rol mai important în boală și respingerea transplantului decât se credea până acum .

1.2. Cromozomul Y și antigenul H-Y

La fătul de sex masculin din punct de vedere genetic, cromozomul Y conține o genă care codifică o proteină numită antigenul H-Y. Când începe secreția de antigen H-Y, gonadele primordiale devin testicule. Fără un cromozom Y, nu există proteina H-Y, iar gonadele primordiale devin ovare. H-Y este un antigen minor de histocompatibilitate prezent pe toate celulele masculine, care este conservat pe scară largă în evoluție . Acesta a fost detectat în celule de la toate speciile de mamifere testate. Gena pentru antigenul H-Y este localizată pe brațul scurt al cromozomului Y. Masculii dezvoltă toleranță față de acești antigeni proprii, dar celulele T feminine sunt capabile să recunoască peptidele derivate din proteinele H-Y în urma unui transplant. Transplanturile nepotrivite din punct de vedere al sexului pot duce la o activare majoră a sistemului imunitar chiar și în fața unor alogrefe HLA-identice. Riscul de respingere este mult mai mare în cazul grefelor de organe solide masculine la primitori de sex feminin .

Deși schimbul de celule materne fetale este comun la toate sarcinile, se pare că există niveluri mai mari de complexe imune în serul nou-născuților de sex masculin decât la nou-născuții de sex feminin . Acest lucru se poate întâmpla deoarece femeile care au adus pe lume urmași de sex masculin pot produce anticorpi împotriva proteinelor H-Y. La sarcinile ulterioare cu bărbați, acești anticorpi pot traversa placenta și reacționa cu antigenul H-Y circulant și pot forma complexe imune. Unul dintre factorii care sporesc boala grefă contra gazdă în transplantul alogenic de celule stem este utilizarea femeilor multipare ca donatoare. S-a raportat că celulele progenitoare fetale masculine au fost detectate până la 27 de ani postpartum . Cu toate acestea, acest fenomen nu este evident la toate femeile și nici la toți descendenții de sex masculin.

Constatările unui studiu realizat într-un spital din Londra au arătat că femeile care au dezvoltat anticorpi citotoxici în timpul primei sarcini au avut semnificativ mai mulți copii de sex masculin, sugerând că fătul de sex masculin este mai puternic antigenic decât cel de sex feminin. În al doilea rând, ei au observat că, la femeile cu anticorpi, proporția nașterilor de sex masculin a scăzut odată cu creșterea parității, ceea ce implică faptul că, odată ce are loc sensibilizarea, anticorpul sau un factor înrudit operează selectiv în favoarea fătului de sex feminin . Aloimunizarea fetomaternă a globulelor roșii, o afecțiune care afectează una din o mie de sarcini, implică o predominanță masculină în rândul sugarilor D+ care stimulează aloimunizări la mamele lor D. Nou-născuții de sex masculin au valori mai mici ale hemoglobinei și hematocritului și necesită mai multe transfuzii intrauterine, intravasculare .

1.3. Microchimerismul fetal și bolile autoimune

Aproximativ 80% din toate persoanele cu boli autoimune sunt femei. Au fost propuse mai multe ipoteze pentru a explica motivele diferenței de gen, cum ar fi hormonii sau răspunsuri imune mai puternice la femei. Scleroza sistemică progresivă (PSS), cunoscută și sub numele de sclerodermie, este o boală autoimună care afectează în principal femeile în anii postnatali și care seamănă izbitor de mult cu boala grefă contra gazdă. Boala grefă contra gazdă apare adesea după un transplant de celule stem. Manifestarea sa clinică poate provoca leziuni la nivelul ficatului, tractului gastrointestinal, pielii și mucoaselor, printre alte sisteme corporale. De asemenea, se aseamănă cu o serie de boli autoimune care apar spontan, inclusiv cu sindromul Sjogren, ciroza biliară primară și lupusul eritematos sistemic. Cercetătorii au început să analizeze asocierea microchimerismului în anumite boli autoimune care afectează în principal femeile .

Primul studiu care a investigat microchimerismul dobândit în mod natural în bolile autoimune a fost un studiu prospectiv, orbit, al microchimerismului fetal la femeile cu PSS. Studiul a utilizat un test cantitativ pentru a testa ADN-ul masculin la femeile cu PSS și la femeile sănătoase care au dat naștere la cel puțin un fiu. Nivelurile de ADN au fost semnificativ mai mari la femeile cu PSS în comparație cu femeile sănătoase. Unele femei cu PSS care dăduseră naștere unui copil de sex masculin cu zeci de ani înainte au avut rezultate egale cu cea mai înaltă cuartilă a testului utilizat pentru a testa femeile însărcinate în prezent cu un făt sănătos de sex masculin . ADN masculin a fost găsit între 1 și 27 de ani după naștere la șase până la opt femei cu PSS care au avut fii. De asemenea, femeile cu PSS care dăduseră naștere la cel puțin un fiu aveau cantități mai mari de ADN masculin decât femeile sănătoase și aveau ADN masculin extractibil în leziunile cutanate .

Aceste descoperiri au dat startul unui val de studii care au sugerat că, deoarece majoritatea bolilor autoimune au apărut la femei, poate că celulele fetale au jucat un rol. Deși multe dintre aceste studii au remarcat prezența celulelor fetale masculine la femeile cu boală, de multe ori constatări similare au fost găsite în grupurile de control. De exemplu, un studiu efectuat pe 22 de femei cu lupus eritematos sistemic (LES) și un grup de control sănătos nu a constatat nicio diferență în ceea ce privește cantitatea sau prevalența celulelor fetale masculine. Celulele microchimerice masculine au fost găsite în mod egal la 50 la sută dintre femeile din grupul de pacienți și la 50 la sută din grupul de control. Activitatea bolii nu a părut să fie corelată cu microchimerismul. Cu toate acestea, pacienții cu antecedente de nefrită lupică au avut un număr mediu mai mare de celule fetale decât pacienții fără astfel de antecedente .

Tiroidita lui Hashimoto este o boală autoimună despre care se crede că este cea mai frecventă cauză a hipotiroidismului primar. Apare în principal la femeile cu vârste cuprinse între 45 și 65 de ani și are o serie de simptome, inclusiv creșterea în greutate, depresie, oboseală, manie, pierderi de memorie, atacuri de panică și căderea părului. Folosind specimene de glande tiroide de la 21 de pacienți cu tiroidită Hashimoto, 18 pacienți cu gușă multinodulară și 17 femei cu glande tiroide normale (specimene de autopsie), cercetătorii au găsit ADN de cromozom Y la 8 din cele 21 de femei cu boala Hashimoto, la 1 din 18 femei din grupul multinodular și la niciuna din cele 17 glande tiroide sănătoase .

Sindromul Sjogren este o boală autoimună caracterizată prin uscăciunea gurii și a ochilor, care poate afecta și alte părți ale corpului. Apare mai frecvent la femeia de peste 40 de ani. Microchimerismul fetal a fost în centrul atenției într-un studiu efectuat pe 56 de femei cu sindromul Sjogren, dintre care 42 au avut cel puțin un copil de sex masculin. Fiecărui subiect i-au fost prelevate probe de sânge periferic, glande salivare labiale și fluide bronhoalveolare. S-a demonstrat existența ADN-ului masculin în 29% din glandele salivare și în 22% din probele pulmonare la pacientele de sex feminin cu sindromul Sjogren. Niciunul dintre acești subiecți nu a avut antecedente de transfuzii de sânge. Secvența PCR a cromozomului masculin nu a fost detectată în probele provenite de la controale. Patru dintre subiecții care aveau mai mult de 60 de ani au avut celule fetale detectabile în sângele lor periferic până la 27 de ani postpartum . Un subiect care a fost testat pozitiv pentru ADN masculin nu a avut un copil de sex masculin sau un istoric de avort. Ea a avut, totuși, un istoric de transfuzie de sânge cu cinci ani înainte de studiu. Este probabil ca ADN-ul masculin să fi provenit de la una sau mai multe transfuzii din trecutul ei.

Exemple de boli autoimune în care au fost detectați cromozomi Y fetali la zeci de ani după sarcină:
(i)scleroză sistemică progresivă,(ii)tiroidita Hashimoto,(iii)lupus eritematos sistemic,(iv)sindromul Sjogren.

1.4. Microchimerismul și transfuziile de sânge

S-a constatat că microchimerismul provenit din produse sanguine celulare nonleucoreductibile persistă de la luni până la ani după transfuzie. S-a demonstrat anterior că la pacienții traumatizați cărora li s-au administrat cel puțin două unități de globule roșii neleucoreductibile, leucocitele donatorului ar scădea semnificativ în primele 3 zile după transfuzie doar pentru a crește de zece ori în ziua 4, urmată de un declin secundar al celulelor donatorului între zilele 5 și 7 . Un studiu ulterior a constatat că jumătate dintre pacienții traumatizați care au primit transfuzii de sânge leucoredus au avut populații de celule microchimerice detectabile timp de 2 până la 3 ani după transfuzie . Dintre caracteristicile investigate care ar putea explica microchimerismul persistent, doar vârsta unității transfuzate a fost corelată.

Leziunea pulmonară acută legată de transfuzie (TRALI) este cea mai frecventă cauză de deces din cauza sângelui și a produselor derivate din sânge în SUA . Este larg acceptat faptul că reacția legată de transfuzie rezultă probabil dintr-o reactivitate antigenă anticorpală între plasma donatorului și celulele sanguine ale primitorului sau viceversa. Anticorpii recunosc țintele de pe globulele albe ale receptorului, inclusiv antigenii HLA de clasa I și II. Sarcinile sunt considerate a fi principala sursă de aloanticorpi, deși transfuziile anterioare ale donatorului pot juca, de asemenea, un rol.

În două cazuri prezentate de medici francezi, reacțiile TRALI au apărut după transfuzia de produse de la femei multipare. Primitorii au dezvoltat aloanticorpi puternici împotriva antigenelor HLA de clasa I și II care erau prezente pe celulele somatice ale soților donatoarelor și împărtășite de primitorii respectivi. Tipizarea soților s-a dovedit a fi utilă în identificarea specificității implicate în TRALI . La fel cum un transplant de organe solide HLA-identice de sex nepotrivit de la bărbat la femeie se poate încheia cu respingere, o interacțiune similară poate fi responsabilă pentru reacțiile TRALI cu donatoare multipare care au fost însărcinate cu fii și care, prin urmare, sunt microchimerice pentru antigenul H-Y.

2. Discuții

Cercetarea microchimerismului, și mai ales a microchimerismului fetomaternal, este încă la început. Literatura de specialitate nu a progresat semnificativ dincolo de un rol speculativ pentru existența pe termen lung a celulelor fetale la femeile cu boli autoimune. Juriul este încă nelămurit în ceea ce privește relația pe care microchimerismul fetomaternal o poate juca în boală. Având în vedere că aproape toate studiile au constatat un nivel semnificativ de femei normale cu microchimerism, unii cercetători au sugerat că populațiile de celule microchimerice care apar ca urmare a sarcinii pot avea proprietăți asemănătoare celulelor stem, care se pot localiza în organele și țesuturile deteriorate și se pot diferenția ca parte a răspunsului de reparare maternă .

La fel cum bolile cardiovasculare au înlocuit bolile infecțioase odată cu introducerea penicilinei în anii 1950, tulburările de origine genetică sunt acum printre cele mai răspândite afecțiuni cu care se confruntă societatea contemporană. Pe măsură ce testarea genetică devine o parte integrantă a îngrijirii pacienților, asistentele medicale vor fi necesare pentru a oferi educație, consiliere și servicii de urmărire. Noile descoperiri genetice vor genera necesitatea de a regândi paradigma asistentei medicale în ceea ce privește educația, practica și cercetarea. Pe măsură ce se extind cunoștințele despre microchimerism și despre alte boli de origine genetică, asistentele medicale se vor confrunta cu modul de gestionare a noilor informații și a provocărilor pe care acestea le vor aduce.

Divulgare

Constatările și concluziile din acest articol nu au fost difuzate anterior de către The Food and Drug Administration și nu trebuie interpretate ca reprezentând o hotărâre sau o politică a Agenției.

.