FilmEdit
Deși Peña a fost un actor obișnuit în producții independente încă din 1994, performanțele sale decisive au venit în două filme premiate cu Oscarul pentru cel mai bun film scris de Paul Haggis, Million Dollar Baby (2004) și Crash (2004). Primul a fost regizat de Clint Eastwood, iar cel de-al doilea a fost regizat de Haggis. Deși ambele filme sunt aclamate de critică, Peña a primit atenție pentru prestația sa deosebit de emoționantă din Crash. În anul următor, a apărut în serialul The Shield, premiat cu Globul de Aur. În 2006, a jucat în filmul lui Oliver Stone bazat pe atacurile de la 11 septembrie 2001, World Trade Center. De asemenea, a avut un mic rol în filmul Babel, de Alejandro González Iñárritu. Acest lucru îi conferă distincția rară de a fi apărut în trei filme consecutive nominalizate la Oscar.
În 2006, Peña a jucat în filmul HBO Walkout în rolul lui Sal Castro, un profesor de liceu mexicano-american care inspiră un grup de liceeni din East L.A. să lupte pentru drepturile Chicano.
A jucat alături de Mark Wahlberg în Shooter (2007) în rolul agentului FBI începător Nick Memphis. În 2009, a interpretat rolul unui agent de securitate dintr-un mall, alături de Seth Rogen, în filmul lui Jody Hill, Observe and Report.
În 2012, a jucat alături de Jake Gyllenhaal în rolul unui ofițer de poliție din Los Angeles, în End of Watch. În același an, a început filmările la César Chávez, un film biografic despre viața liderului sindical american César Chávez, care a fondat organizația United Farm Workers. Peña joacă rolul lui Chávez. A apărut alături de Brad Pitt, Shia LaBeouf, Logan Lerman și Jon Bernthal în filmul de acțiune Fury (2014), care se desfășoară în timpul celui de-al Doilea Război Mondial, și l-a portretizat pe Luis în Ant-Man (2015).
În 2015, Peña a fost un actor principal al ansamblului distribuit pentru rolul său la bordul navetei spațiale Ares-III către Marte, în filmul științific premiat al lui Ridley Scott The Martian.Peña a jucat în 12 Strong alături de Chris Hemsworth. A jucat, de asemenea, în remake-ul din 2018 al filmului A Wrinkle in Time, unde l-a interpretat pe principalul antagonist, The IT, în forma sa umană (cunoscut sub numele de „Red”). În 2020, Peña a jucat la rândul său rolul misteriosului și enigmaticului domn Roarke în prequel-ul Fantasy Island (Film)
TeleviziuneEdit
În decembrie 2017, s-a raportat că Peña s-a alăturat distribuției serialului Narcos pentru viitorul sezon al patrulea. Ulterior s-a dezvăluit că cel de-al patrulea sezon va fi un nou serial, Narcos: Mexico, cu Peña în rolul principal al agentului DEA Kiki Camarena.
Interpretare vocalăEdit
Peña a dat voce personajului Ricky în comedia animată FX Chozen. În Turbo, a dat voce lui Tito, iar în My Little Pony: The Movie, a dat voce lui Grubber. De asemenea, a asigurat vocea pentru personajul Marguerite (în episodul „Hot Water”) din popularul serial de animație American Dad.
MusicEdit
În 2005, Peña a format trupa rock Nico Vega din Los Angeles, numită după mama sa, Nicolasa. El a părăsit trupa în 2007 pentru a se concentra pe cariera sa de actor, dar a co-scris piesa „Beast”, care a ajuns pe locul 26 în Billboard Hot Rock Songs Chart.
.