FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanism de acțiune

Micafungina este un membru al clasei de agenți antifungici teechinocandină.

Farmacocinetică

Adulți

Farmacocineticamicafunginului a fost determinată la subiecți sănătoși, la beneficiari de transplant de celule stem hematopoietice și la pacienți cu candidoză esofagiană până la o doză zilnică maximă de 8 mg/kg greutate corporală.

Relația dintre aria de sub curba concentrației în timp (ASC) și doza de micafungină a fost liniară în intervalul de doze zilnice de la 50 mg la 150 mg și de la 3 mg/kg la 8 mg/kg greutate corporală.

Parametrii farmacocinetici în stare staționară la populațiile relevante de pacienți după administrarea zilnică repetată sunt prezentați în tabelul 7.

Tabelul 7: Parametrii farmacocinetici ai Micafunginului la pacienții adulți

Pacienți pediatrici cu vârsta de 4 luni și peste

Farmacocinetica Micafunginului la229 pacienți pediatrici cu vârsta cuprinsă între 4 luni și 16 ani a fost caracterizatăfolosind farmacocinetica populației. Expunerea la micafungină a fost proporțională cu dozaîntreaga gamă de doze și vârste studiată.

Tabelul 8: Rezumatul (Media +/Deviația standard) farmacocineticii Micafunginei la pacienții pediatrici cu vârsta de 4 luni și peste (Stare de echilibru)

Populații speciale

Pacienți adulți cu insuficiență renală

Micafungina nu necesită ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală. O singură perfuzie de 1 oră de 100 mg de Mycamine a fost administrată la 9 subiecți adulți cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min) și la 9 subiecți egali ca vârstă, sex și greutate cu funcție renală normală (clearance-ul creatinineimai mare de 80 ml/min). Concentrația maximă (Cmax) și ASC nu au fost modificate în mod semnificativ de insuficiența renală severă.

Din moment ce micafungina este puternic legată de proteine, ea nu este dializabilă. Nu trebuie să fie necesară o dozare suplimentară după hemodializă.

Pacienți adulți cu insuficiență hepatică

• O singură perfuzie de 1 oră de 100 mg Micamină a fost administrată la 8 subiecți adulți cu insuficiență hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9) și la 8 subiecți egali ca vârstă, sex și greutate cu funcție hepatică normală. Valorile Cmax și ASC ale micafunginei au fost mai mici cu aproximativ 22% la subiecții cu insuficiență hepatică moderată comparativ cu subiecții normali. Această diferență de expunere la micafungin nu necesită ajustarea dozei de Mycamine la pacienții cu insuficiență hepatică moderată.
• O singură perfuzie de 1 oră de 100 mg de Mycamine a fost administrată la 8 subiecți adulți cu insuficiență hepatică severă (scor Child-Pugh 10-12) și la 8 subiecți egali ca vârstă, sex, etnie și greutate cu funcție hepatică normală. Valorile medii ale Cmax și ASC ale micafunginei au fost mai mici cu aproximativ 30% la subiecții cu insuficiență hepatică severă comparativ cu subiecții normali. Valorile medii ale Cmax și ASC ale metabolitului M-5 au fost de aproximativ 2,3 ori mai mari la subiecții cu insuficiență hepatică severă comparativ cu subiecții normali; cu toate acestea, această expunere (părinte și metabolit) a fost comparabilă cu cea la pacienții cu infecție sistemică cu Candida. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei de Mycamine la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Distribuție

Volumul mediu ± deviația standard de distribuție amicafunginei în faza terminală a fost de 0,39 ± 0,39 ± 0.11 L/kg greutate corporală atunci când a fost determinată la pacienți adulți cu candidoză esofagianăîn intervalul de doze de la 50 mg la 150 mg.

Micafungina este puternic (mai mare de 99%) legată de proteine in vitro, independent de concentrațiile plasmatice în intervalul de la 10 la 100 mcg/mL. Proteina principală de legare este albumina; cu toate acestea, micafungina, la concentrații relevante din punct de vedere terapeutic, nu înlocuiește competitiv legarea bilirubinei la albumină. Micafungina se leagă, de asemenea, în mai mică măsură de α1-acid-glicoproteina.

Metabolism

Micafungina este metabolizată laM-1 (forma catecol) de către arilsulfatază, cu metabolizare ulterioară la M-2 (forma metoxi) de către catecol-O-metiltransferaza. M-5 se formează prin hidroxilarea la nivelul lanțului lateral (poziția ω-1) al micafunginei catalizată de izoenzimele citocromului P450 (CYP). Chiar dacă micafungina este un substrat și un inhibitor slab al CYP3A invitro, hidroxilarea de către CYP3A nu este o cale majoră de metabolizare a micafunginei invivo. Micafungina nu este nici substrat și nici inhibitor al P-glicoproteinei in vitro.

Excreție

Excreția de radioactivitate după o singură doză intravenoasă de 14C-micafungină sodică injectabilă (25 mg) a fost evaluată la voluntari sănătoși. La 28 de zile după administrare, recuperarea medie urinarăși fecală a radioactivității totale a reprezentat 82,5% (76,4% până la 87,9%)din doza administrată. Excreția fecală este principala cale de eliminare(radioactivitatea totală la 28 de zile a fost de 71% din doza administrată).

Microbiologie

Mecanism de acțiune

Micafungina inhibă sinteza de 1, 3-beta-D-glucan,o componentă esențială a pereților celulari fungici, care nu este prezentă în celulele mamiferelor.

Rezistența la medicament

Au fost raportate eșecuri clinice la pacienți care au primit tratament cu Micamină din cauza apariției rezistenței la medicament. Unele dintre aceste rapoarte au identificat mutații specifice în componenta proteică FKS a enzimei glucan-sintetază, care sunt asociate cu CMI mai mari și cu infecția de pătrundere.

Activitate in vitro și în infecții clinice

Micafungina s-a dovedit a fi activă împotriva celor mai multe izolate ale următoarelor specii de Candida, atât in vitro, cât și în infecții inclinice:

Candida albicans
Candida glabrata
Candida guilliermondii
Candida krusei
Candida parapsilosis
Candida tropicalis

Metode de testare a sensibilității

.

Standardele de interpretare pentru micafungin împotriva speciilor de Candidas se aplică numai testelor efectuate folosind metoda de referință de diluție în microbromă M27- a Clinical Laboratory andStandards Institute (CLSI).A3 pentru concentrația minimă inhibitorie (MIC; bazată pe punctul final de inhibiție parțială) și metoda de referință CLSI de difuzie pe disc M44-A2; atât MIC, cât și rezultatele privind diametrul zonei sunt citite la 24 de ore.

Dacă sunt disponibile, laboratorul de microbiologie clinică trebuie să furnizeze medicului rezultatele testelor de sensibilitate in vitro pentru produsele medicamentoase antimicrobiene utilizate în spitalele de rezidențiat sub formă de rapoarte periodice care descriu profilul de sensibilitate al agenților patogeni. Aceste rapoarte ar trebui să ajute medicul în selectarea unui medicament antifungic pentru tratament. Tehnicile de microdiluție în bulion și difuzie în disc sunt descrise mai jos.

Tehnica de microdiluție în bulion

Metodele cantitative sunt utilizate pentru a determina CIM-urile antifungice. Aceste CMI furnizează estimări ale sensibilității speciilor de Candida la agenții antifungici. CMI trebuie să fie determinate folosind o procedură standardizată CLSI1,2. Procedurile standardizate se bazează pe o metodă de microdiluție (bulion) cu concentrații standardizate de inocul și concentrații standardizate de pulbere de micafungin. Valorile CMI trebuie interpretate în conformitate cu criteriile prevăzute în tabelul 9.

Tehnica de difuzie pe disc

Metodele calitative care necesită măsurarea zonediametrilor oferă, de asemenea, estimări reproductibile ale sensibilității speciilor de Candide la agenții antifungici. Procedura CLSI3 utilizează concentrații standardizate de inocul și discuri de hârtie impregnate cu 10 mcg de micafunginpentru a testa sensibilitatea speciilor de Candida la micafungin la 24 de ore.Criteriile de interpretare a difuziei pe disc sunt prezentate în tabelul 9.

Tabel 9: Criterii de interpretare a susceptibilității pentru micafungin

.

Agentul patogen	CMI de microdiluție în baie (mcg/mL) la 24 de ore			Difuzie pe disc la 24 de ore (diametrul zonei în mm)
	Susceptibil (S)	Intermediar (I)	Rezistent (R)	Susceptibil (S)	Intermediar (I)	Rezistent (R)
Candida albicans	≤ 0.25	0,5	≥ 1	≥ 22	20-21	≤ 19
	Candida tropicalis		≤ 0.25	0,5	≥ 1	≥ 22	20-21	≤ 19
	Candida krusei	≤ 0,25	0.5	≥ 1	≥ 22		20-21	≤ 19
	Candida parapsilosis	≤ 2	4	≥ 8	≥ 16	14-.15	≤ 13
	Candida guilliermondii	≤ 2	4	≥ 8	≥ 16	14-15	≤ 13
	Candida glabrata	≤ 0.06	0.12	≥ 0.25	Nu se aplică†	Nu se aplică†	Nu se aplică†
MIC: concentrația minimă a inhibitorului † Diametrele zonei de difuzie a discurilor nu au fost stabilite pentru această combinație tulpină/agent antifungic.

Un raport de „Sensibil” indică faptul că izolatul este susceptibil de a fi inhibat în cazul în care compusul antimicrobian din sânge atinge concentrațiile care pot fi obținute de obicei.

Categoria „Intermediar” implică faptul că o infecție datorată izolatului poate fi tratată în mod corespunzător în locurile din organism în care medicamentul este concentrat fiziologic sau atunci când se utilizează o doză mare de medicament. Categoria „Rezistent” implică faptul că izolatele nu sunt inhibate de concentrațiile de medicament care pot fi atinse în mod normal cu un program normal de dozare și că eficacitatea clinică a medicamentului împotriva agentului patogen nu a fost demonstrată în mod fiabil în studiile de tratament.

Controlul calității

Procedurile standardizate de testare a sensibilității necesită utilizarea unor organisme de control al calității pentru a monitoriza și asigura acuratețea și precizia consumabilelor și a reactivilor utilizați în test, precum și tehnica persoanei care efectuează testul1,2,3.Pulberea standard de micafungin și discurile de 10 mcg trebuie să furnizeze următorul interval de valori notat în tabelul 10.

Tabel 10: Plaje acceptabile de control al calității pentru micafungin care urmează să fie utilizate în validarea rezultatelor testelor de sensibilitate

Cepe de CQ	Microdiluție în baie (CMI în mcg/mL) la 24- oră	Difuzie pe disc (diametrul zonei în mm) la 24 ore
Candida parapsilosis ATCC† 22019	0.5 – 2,0	14 – 23
Candida krusei ATCC 6258	0.12 – 0.5	23 – 29
Candida tropicalis ATCC 750	Nu se aplică‡	24 – 30
Candida albicans ATCC 90028	Nu se aplică‡	24 – 31
MIC: minimum inhibitoryconcentration † ATCC este o marcă înregistrată a American Type Culture Collection. ‡ Nu au fost stabilite intervale de control al calității pentru această combinație tulpină/agent antifungic.

Toxicologie și/sau farmacologie animală

Dozele mari de micafungină sodică (de 5 până la 8 ori mai mare decât cea mai mare doză recomandată la om, pe baza comparațiilor AUC) au fost asociate cu modificări ireversibile ale ficatului atunci când sunt administrate timp de 3 sau 6 luni, iar aceste modificări pot fi un indiciu al proceselor pre-maligne .

Studii de toxicologie a reproducerii

Administrarea de micafungin sodic la iepuroaice gestante (administrare intravenoasă în zilele 6-18 ale gestației) a avut ca rezultat anomalii viscerale și avort la 32 mg/kg, o doză echivalentă cu aproximativ de patru ori doza recomandată, pe baza comparațiilor suprafeței corporale. Anomaliile viscerale au inclus lobarea anormală a plămânilor, levocardia, ureterul retrocaval, artera subclavie dreaptă anormală și dilatarea ureterului.

Studii clinice

Tratamentul la adulți al candidemiei și al altor infecții cu Candida

Două niveluri de doză de Mycamineau fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-orb, pentru a determina eficacitatea și siguranța față de caspofungină la pacienții cu candidoză invazivă și candidemie. Pacienții au fost randomizați să primească o dată pe zi perfuzii intravenoase (IV) de Mycamine, fie 100 mg/zi sau 150 mg/zi, fie caspofungin (70 mg doza de încărcare urmată de 50 mg doza de întreținere). Pacienților din ambele brațe de studiu li s-a permis să treacă la fluconazol pe cale orală după cel puțin 10 zile de tratament intravenos, cu condiția să nu fie neutropenici, să prezinte o ameliorare sau o rezolvare a semnelor și simptomelor clinice, să aibă un izolat de Candida sensibil la fluconazol și să aibă documentația a 2 culturi negative prelevate la cel puțin 24 de ore distanță. Pacienții au fost stratificați în funcție de scorul APACHE II (20 sau mai mic sau mai mare de 20) și de regiunea geografică. Pacienții cu endocardită cu Candida au fost excluși din această analiză. Rezultatul a fost evaluat prin succesul general al tratamentului pe baza răspunsului clinic (rezolvarea completă sau ameliorarea semnelor și simptomelor atribuibile și a anomaliilor radiografice ale infecției cu Candida și lipsa unei terapii antifungice suplimentare) și micologic (eradicare sau eradicare prezumată) la sfârșitul tratamentului IV. Decesele care au survenit în timpul terapiei cu medicamente intravenoase din studiu au fost tratate ca eșecuri.

În acest studiu, 111/578 (19,2%) dintre pacienți au avut scoruri APACHE II inițiale mai mari de 20, iar 50/578 (8,7%) au fost neutropenici la momentul inițial (număr absolut de neutrofile mai mic de 500 celule/mm³).Datele privind rezultatele, recidivele și mortalitatea sunt prezentate pentru doza recomandată deMicamină (100 mg/zi) și caspofungin în tabelul 11.

Tabelul 11: Analiza eficacității: Succesul tratamentului la pacienții din studiul 03-0-192 cu candidemie și alte infecții cu Candida

În două cazuri de afectare oftalmică evaluate ca eșecuri în tabelul de mai sus din cauza lipsei evaluării la sfârșitul tratamentului IV cu Mycamine, succesul terapeutic a fost documentat în timpul tratamentului oral cu fluconazol definit de protocol.

Tratamentul candidozei esofagiene la adulți

În două studii controlate la care au participat 763 de pacienți cu candidoză esofagiană, 445 de adulți cu candidoză dovedităendoscopic au primit Mycamine, iar 318 au primitfluconazol pe o durată medie de 14 zile (interval 1-33 zile).

Mycamina a fost evaluată într-un studiu randomizat, dublu-orb, care a comparat Mycamina 150 mg/zi (n = 260) cu fluconazolintravenos 200 mg/zi (n = 258) la adulții cu candidoză esofagiană dovedităendoscopic. Majoritatea pacienților din acest studiu aveau infecție cu HIV, cu un număr de celule CD4 mai mic de 100 celule/mm³ .Rezultatul a fost evaluat prin endoscopie și prin răspunsul clinic la sfârșitul tratamentului. Vindecarea endoscopică a fost definită ca fiind gradul endoscopic 0, pe o scară de 0-3. Vindecarea clinică a fost definită ca fiind rezolvarea completă a simptomelor clinice ale candidozei esofagiene (disfagie, odinofagie și durere retrosternală).Vindecarea terapeutică generală a fost definită ca fiind atât vindecarea clinică, cât și cea endoscopică.Eradicarea micologică a fost determinată prin cultură și prin evaluarea histologică sau citologică a biopsiei esofagiene sau a periajelor obținute pe cale endoscopică la finalul tratamentului. După cum se arată în tabelul 12, vindecarea endoscopică, vindecarea clinică, vindecarea terapeutică globală și eradicarea micologică au fostcomparabile pentru pacienții din grupurile de tratament cu Mycamine și fluconazol.

Tabel 12: Rezultatele endoscopice, clinice și micologice pentru candidoza esofagiană la sfârșitul tratamentului

Cei mai mulți pacienți (96%) din acest studiu au avut Candida albicans izolată la momentul inițial. EficacitateaMycaminei a fost evaluată la mai puțin de 10 pacienți cu alte specii de Candida decât C. albicans, dintre care majoritatea au fost izolate concomitent cu C.albicans.

Reapariția a fost evaluată la 2 și 4 săptămâni după tratament la pacienții cu vindecare terapeutică generală la sfârșitul tratamentului. Recidiva a fost definită ca o reapariție a simptomelor clinice sau a leziunilor endoscopice (grad endoscopic mai mare de 0). A existat o diferență semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce privește ratele de recidivă fie la 2 săptămâni, fie la 4 săptămâni după tratament pentru pacienții din grupurile de tratament cu Mycamine și fluconazol, așa cum se arată în tabelul 13.

Tabelul 13: Recidiva candidozei esofagiene în săptămâna 2 și până în săptămâna 4 post-tratament la pacienții cu vindecare terapeutică generală la sfârșitul tratamentului

În acest studiu, 459 din 518 (88,6%) pacienți au avut candidoză oro-faringiană în plus față de candidoza esofagiană la momentul inițial. La sfârșitul tratamentului, 192/230 (83,5%) dintre pacienții tratați cu Mycamine și 188/229 (82,1%) dintre pacienții tratați cu fluconazol au prezentat rezolvarea semnelor și simptomelor de candidoză orofaringiană. Dintre aceștia, 32,3% în grupul Mycamine,și 18,1% în grupul fluconazol (diferența de tratament = 14,2%; interval de încredere de 95% ) au avut recidivă simptomatică la 2 săptămâni după tratament. Recidiva a inclus pacienții care au decedat sau au fost pierduți la urmărire,precum și cei care au primit tratament antifungic sistemic în timpul perioadei post-tratament. Recidiva cumulată la 4 săptămâni post-tratament a fost de 52,1% în grupul Mycamine și de 39,4% în grupul fluconazol (diferența de tratament 12,7%, interval de încredere de 95% ).

Profilaxia infecțiilor cu Candida la beneficiarii de transplant de celule stem hematopoietice

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, Mycamine (50 mg IV o dată pe zi) a fost comparat cu fluconazol (400 mg IV o dată pe zi) la 882 de pacienți care au fost supuși unui transplant de celule stem autologe sau singenice (46%)sau alogene (54%). Toți pacienții pediatrici, cu excepția a 2 pergrup, au primit transplanturi alogeneice. Starea malignității de bază a pacienților la momentul randomizării a fost: 365 (41%) pacienți cu boală activă, 326 (37%) pacienți în remisiune și 195 (22%) pacienți în recidivă.Cele mai frecvente boli subiacente de bază la cei 476 de beneficiari de transplanturi alogene au fost: leucemie mielogenă cronică (22%), leucemie mielogenă acută (21%), leucemie limfocitară acută (13%) și limfom non-Hodgkin (13%). La cei 404 beneficiari de transplant autolog și singenic, cele mai frecvente boli subiacente de bază au fost: mielomul multiplu (37,1%), limfomul non-Hodgkin (36,4%) și boala Hodgkin (15,6%). În timpul studiului, 198 din 882 (22,4%)primitori de transplant au avut boala grefă contra gazdă dovedită; și 475 din 882(53,9%) primitori au primit medicamente imunosupresoare pentru tratamentul sau profilaxia bolii grefă contra gazdă.

Medicamentul de studiu a fost continuat până când pacientul a avut o recuperare a neutrofilelor la un număr absolut de neutrofile (ANC) de 500 celule/mm³ sau mai mare sau până la maximum 42 de zile după transplant. Durata medie de administrare a medicamentului a fost de 18 zile (interval de la 1 la 51 de zile). Durata tratamentului a fost puțin mai mare la pacienții pediatrici care au primit Mycamine (durata medie 22 de zile) în comparație cu pacienții adulți care au primit Mycamine (durata medie 18 zile).

Profilaxia reușită a fost definită ca absența unei infecții fungice sistemice dovedite, probabile sau suspectate până la sfârșitul tratamentului (de obicei 18 zile) și absența unei infecții fungice sistemice dovedite sau probabile până la sfârșitul perioadei de 4 săptămâni de după tratament. O suspiciune de infecție fungică sistemică a fost diagnosticată la pacienții cu neutropenie (CNA mai mică de 500 celule/mm³); febră persistentă sau recurentă (în timp ce CNA este mai mică de 500 celule/mm³) fără etiologie cunoscută; și lipsa de răspuns la cel puțin 96 de ore de tratament antibacterian cu spectru larg. O febră persistentă a fost definită ca fiind patru zile consecutive de febră mai mare de 38°C. O febră recurentă a fost definită ca având cel puțin o zi cu temperaturi de 38,5°C sau mai mari după ce a avut cel puțin o temperatură anterioară mai mare de 38°C; sau având două zile cu temperaturi mai mari de 38°C după ce a avut cel puțin o temperatură anterioară mai mare de 38°C. Receptorii de transplant care au decedat sau au fost pierduți de la urmărire în timpul studiului au fost considerați eșecuri ale tratamentului profilactic.

Profilaxia reușită a fost documentată la 80,7% dintre pacienții adulți și pediatrici care au primit Mycamine și la 73,7% dintre pacienții adulți și pediatrici care au primit fluconazol (diferență de 7,0% ), așa cum se arată în Tabelul 14, împreună cu alte puncte finale ale studiului. Utilizarea terapiei antifungice sistemice după tratament a fost de 42% în ambele grupuri.

Numărul de infecții cu Candida dovedite a fost de 4 în grupul Mycamine și de 2 în grupul cu fluconazol.

Eficacitatea Mycaminei împotriva infecțiilor cauzate de alți fungi decât Candida nu a fost stabilită.

Tabelul 14: Rezultatele studiului clinic de profilaxie a infecțiilor cu Candida la primitorii de transplant de celule stem hematopoietice

1. Institutul pentru standarde clinice și de laborator (CLSI). Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts- Approved Standard – Ediția a treia. Documentul CLSI M27-A3.

2. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Rd, Suite 2500, Wayne, PA 19087, SUA, 2008. Institutul pentru standarde clinice și de laborator (CLSI). Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts; Fourth Informational Supplement (Metoda de referință pentru testarea sensibilității antifungice a drojdiilor prin diluție în bulion; al patrulea supliment informativ). CLSIdocument M27-S4.

3. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Rd, Suite 2500, Wayne, PA 19087, SUA, 2012. Institutul pentru standarde clinice și de laborator (CLSI). Method for Antifungal Disk Diffusion Disc Diffusion Susceptibility Testing of Yeasts; Approved Guideline – Second Edition. Documentul CLSI M44-A2. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, PA 19087, SUA, 2009.

.