McBride și-a început cariera de actriță în 1991, apărând în mai multe reclame de televiziune pentru clienți precum Rooms To Go; a fost, de asemenea, purtătoare de cuvânt pentru Ford. Și-a făcut debutul în serialul de televiziune într-un episod din 1993 al serialului de dramă juridică Matlock de la ABC, iar mai târziu a fost invitată în alte câteva seriale de televiziune, printre care In the Heat of the Night; American Gothic; Profiler; Walker, Texas Ranger; și Dawson’s Creek. În acesta din urmă, ea a interpretat-o pe Nina – o pasionată de film care îl farmecă pe Dawson după despărțirea lui de Jen – în episodul din sezonul 1 „Road Trip” (1998) – iar în 2003 a revenit în finalul serialului interpretând un alt personaj.
În anii 1990, McBride a avut roluri secundare în mai multe filme realizate pentru televiziune, cum ar fi Her Deadly Rival (1995) alături de Annie Potts și Harry Hamlin, Close to Danger (1997) cu Rob Estes, Any Place But Home (1997) și Pirates of Silicon Valley (1999). În 1996, a apărut în miniseria CBS A Season in Purgatory, bazată pe romanul omonim din 1993 al lui Dominick Dunne. Între 2000 și 2010, a lucrat ca director de casting pentru filme și reclame în Atlanta, Georgia, și a jucat în mai multe scurtmetraje. În 2007, regizorul Frank Darabont a distribuit-o pe McBride în rolul „femeii cu copiii acasă” în filmul horror științifico-fantastic cu distribuție colectivă The Mist, alături de Thomas Jane, Laurie Holden și Marcia Gay Harden. McBride a fost în competiție pentru un rol mai important în film, dar nu a vrut să își ia o perioadă semnificativă de timp de la slujba ei de director de casting. În anul următor, a apărut în filmul de televiziune Lifetime Living Proof.
The Walking DeadEdit
Relația anterioară a lui McBride cu Darabont l-a determinat pe acesta să o distribuie în rolul lui Carol Peletier în serialul de televiziune AMC The Walking Dead – cel mai mare rol al ei de până acum. Peletier este o văduvă de aproximativ 40 de ani și mama grijulie a preadolescentei Sophia, care se luptă să supraviețuiască într-o lume post-apocaliptică violentă, populată de zombi carnivori și de puținii oameni supraviețuitori, unii dintre ei fiind diabolici și chiar mai periculoși decât zombii înșiși. McBride nu a dat audiție pentru acest rol, pe care l-a considerat temporar. Ea a fost membră recurentă a distribuției în primul sezon și a fost promovată ca membră obișnuită a serialului pentru sezonul 2. Numele lui McBride a apărut în secvența creditelor de deschidere începând cu primul episod al sezonului 4. Carol ar fi trebuit să fie ucisă în episodul „Killer Within”, dar producătorii au avut în cele din urmă o schimbare de planuri.
Pe măsură ce serialul avansează, personajul lui McBride se dezvoltă de la a fi slabă și dependentă, la un războinic puternic, viclean și loial. Direcția personajului ei este contrastată între cele două media. În seria de benzi desenate, Carol este mult mai tânără și manifestă un comportament nevrotic, egocentric și naiv. De-a lungul timpului în benzile desenate, ea devine din ce în ce mai instabilă până la punctul de a se autodistruge. Serialul de televiziune diferă în aceste privințe, ea fiind prezentată ca fiind o persoană severă, pragmatică și plină de compasiune, care și-a construit treptat puterea interioară. Producătorii serialului, Scott M. Gimple și Robert Kirkman, au declarat în 2014 că „Carol este propriul ei personaj unic; ar fi un deserviciu pentru Melissa McBride să spunem că a evoluat în Carol din benzile desenate. Carol din serialul TV este o creație cu totul originală pe care vom continua să o explorăm în serial cu mare efect. Toată lumea din camera scenariștilor iubește acest personaj, iar noi suntem încântați de ceea ce Melissa a adus la masă. Ea a devenit cu siguranță un personaj care trebuie urmărit și urmează lucruri foarte interesante pentru ea.”
McBride a fost aclamată de critici pentru interpretarea sa în rolul lui Carol și a obținut recenzii pozitive din partea criticilor în sezoanele 3, 4 și 5. Mulți critici au lăudat prestația lui McBride în episodul din sezonul 4 centrat pe personajul ei, „The Grove”. Alții au evidențiat acțiunile lui Carol în premiera sezonului 5, „No Sanctuary”, care a fost lăudat de critici și primit pozitiv de fani. În ciuda laudelor unor critici și a unei campanii a fanilor, McBride nu a primit o nominalizare la premiul Primetime Emmy 2014 pentru cea mai bună actriță în rol secundar într-un serial dramatic. Cu toate acestea, ea a câștigat cel de-al 40-lea premiu anual Saturn pentru cea mai bună actriță în rol secundar la televiziune și a fost nominalizată la premiul Critics’ Choice Television Award 2014 pentru cea mai bună actriță în rol secundar într-un serial dramatic pentru prestația sa din sezonul 4. În martie 2015, McBride a fost nominalizată la Premiul Fangoria Chainsaw pentru cea mai bună actriță în rol principal într-un serial de televiziune, pentru rolul Carol. Ea a câștigat din nou Premiul Saturn pentru cea mai bună actriță în rol secundar la televiziune la cea de-a 41-a ediție a Premiilor Saturn, pentru al doilea an consecutiv.
McBride urmează să își reia rolul lui Carol într-un serial spin-off centrat pe ea și pe Daryl Dixon (interpretat de Norman Reedus), după încheierea celui de-al 11-lea și ultimul sezon din The Walking Dead. Angela Kang va fi showrunnerul serialului, care urmează să debuteze în 2023.
.