FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanism de acțiune

Diferiți cercetători au raportat proprietatea de stimulare a apetitului a acetatului de megestrol și posibila sa utilizare în cașexie. Mecanismulprecis prin care acetatul de megestrol produce efecte în anorexie și cașexie este necunoscut în prezent.

Farmacocinetică

Absorbție și distribuție

Concentrațiile plasmatice medii ale acetatului de megestrol după administrarea a 625 mg (125 mg/mL) de Megace® ES suspensie orală sunt echivalente, în condiții de alimentație, cu 800 mg (40 mg/mL) de acetat de megestrol suspensie orală lavoluntari sănătoși.

Pentru a caracteriza proporționalitatea dozei deMegace® ES, au fost efectuate studii farmacocinetice pe o gamă de doze atunci când a fost administrat în condiții de post și de alimentație.

Farmacocinetica acetatului de megestrol a fost liniară în intervalul de dozare cuprins între 150 mg și 675 mg după administrarea Megace® ES indiferent de condițiile de masă. Concentrația plasmatică maximă medie de vârf (Cmax) și aria temei sub curba de timp a concentrației (AUC) după o masă bogată în grăsimi au crescut cu 48% și, respectiv, 36%, comparativ cu cele în condiții de post, după administrarea a 625 mg de Megace® ES. Acest efect alimentar este mai mic decât cel observatpentru formularea originală, acetat de megestrol 800 mg/20 ml, unde o masă bogată în grăsimi a crescut semnificativ ASC și Cmax ale acetatului de megestrol de 2 ori și, respectiv, de 7 ori, în comparație cu cele în condiții de post. Nu a existat nici o diferență în ceea ce privește siguranța în urma administrării în stare de alimentație, prin urmareMegace® ES ar putea fi administrat fără a se ține cont de mese.

Farmacocinetica în stare de echilibru a acetatului de megestrol a fost evaluată la 10 pacienți adulți de sex masculin, cașectici, cu sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA) și o pierdere involuntară în greutate mai mare de10% din valoarea inițială, care au primit doze orale unice de 800 mg/zi de acetat de megestrolsuspensie orală timp de 21 de zile. Media (±1SD) Cmax a acetatului de megestrol a fost de 753(±539) ng/mL. ASC medie a fost de 10476 (±7788) ng x hr/mL. Valoarea mediană a Tmax a fostde cinci ore.

Într-un alt studiu, 24 de subiecți masculi adulți seropozitivi HIV asimptomatici au fost administrați o dată pe zi cu 750 mg de acetat de megestrol în suspensie orală timp de 14 zile. Valorile medii ale Cmax și ASC au fost de 490 (±238) ng/mL și, respectiv, 6779(±3048) hr x ng/mL. Valoarea mediană a Tmax a fost de trei ore. Valoarea Cmjn tematică a fost de 202 (±101) ng/mL. Valoarea medie a procentului de fluctuație a fost de 107 (±40).

Metabolism și excreție

Calea principală de eliminare a medicamentului la om este urina. atunci când acetatul de megestrol radiomarcat a fost administrat la om în doze de 4 până la 90 mg, excreția urinară în decurs de 10 zile a variat de la 56,5% la 78,4% (media66,4%) și excreția fecală a variat de la 7,7% la 30,3% (media 19,8%). Radioactivitatea totalărecuperată a variat între 83,1% și 94,7% (media 86,2%).

Metaboliții acetatului de megastrol care au fost identificați în urină au constituit între 5% și 8% din doza administrată. Excreția respiratorie ca dioxid de carbon etichetat și stocarea grăsimilor pot fi responsabile pentru cel puțin o parte din radioactivitatea care nu a fost găsită în urină și fecale.

Viața medie de înjumătățire prin eliminare a megestrolului a variat de la 20 la 50 de ore la subiecții sănătoși.

Populații specifice

Farmacocinetica acetatului de megestrol nu a fost studiată la populații specifice, de exemplu, pediatrică, insuficiență renală și insuficiență hepatică.

Interacțiuni medicamentoase

Efectele indinavirului, zidovudinei sau rifabutei asuprafarmacocineticii acetatului de megestrol nu au fost studiate.

Zidovudina

Studiile farmacocinetice arată că există modificări nesemnificative ale expunerii zidovudinei atunci când acetatul de megestrol esteadministrat cu acest medicament.

Rifabutină

Studiile farmacocinetice arată că există modificări nesemnificative ale expunerii rifabutinei atunci când se administrează acetat de megestrol împreună cu acest medicament.

Indinavir

Un studiu farmacocinetic la subiecți sănătoși de sex masculin a demonstrat că administrarea concomitentă de acetat de megestrol (675 mg timp de 14 zile) șiindinavir (doză unică de 800 mg) determină o scădere semnificativă a parametrilorfarmacocinetici (~32% pentru Cmax și ~21% pentru ASC) ai indinavirului.

Farmacologie și/sau toxicologie animală

Tratamentul pe termen lung cu Megace® ES poate crește riscul de infecții respiratorii. O tendință de creștere a frecvenței infecțiilor respiratorii, de scădere a numărului de limfocite și de creștere a numărului de neutrofile a fost observată într-un studiu de toxicitate cronică/carcinogenitate a acetatului de megestrol efectuat timp de doi ani la șobolani.

Studii clinice

Eficacitatea Megace® ES (acetat de megestrol oralsuspensie, 125 mg/mL) s-a bazat pe două studii cu acetat de megestrol oralsuspensie (40 mg/mL). Aceste două studii sunt descrise mai jos.

Studiul 1

Unul a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a comparat acetatul de megestrol (MA) în doze de 100 mg,400 mg și 800 mg pe zi față de placebo la pacienții cu SIDA cuanorexie/cachexie și pierdere semnificativă în greutate. Dintre cei 270 de pacienți intrați în studiu, 195 au îndeplinit toate criteriile de includere/excludere, au avut cel puțin două măsurători suplimentare ale greutății după linia de bază pe o perioadă de 12 săptămâni sau au avut o măsurătoare a greutății după linia de bază, dar au abandonat studiul din cauza eșecului terapeutic. Procentul de pacienți care au câștigat 2,3 kg sau mai mult la creșterea maximă în greutate în 12 săptămâni de studiu a fost semnificativ din punct de vedere statistic mai mare pentru grupurile tratate cu 800 mg (64%) și 400 mg(57%) MA decât pentru grupul placebo (24%). Greutatea medie a crescutde la valoarea inițială până la ultima evaluare în 12 săptămâni de studiu la grupul tratat cu 800 mg MA cu 3,5 kg, la grupul tratat cu 400 mg MA cu 1,9 kg, la grupul tratat cu 100 mg MA cu 0,9 kgși a scăzut la grupul placebo cu 0,7 kg. Modificările medii ale greutății la 4, 8 și12 săptămâni pentru pacienții evaluabili pentru eficacitate în cele două studii clinice este prezentată grafic. Modificările compoziției corporale pe parcursul celor 12 săptămâni de studiu, măsurate prin analiza impedanței bioelectrice, au arătat creșteri ale greutății corporale altele decât apa în grupurile tratate cu MA. În plus, edemul a apărut sau s-a agravat la numai 3pacienți.

Un procent mai mare de pacienți tratați cu MA din grupul 800 mg (89%), grupul 400 mg (68%) și grupul 100 mg (72%), decât din grupul placebo (50%), au prezentat o îmbunătățire a apetitului la ultima evaluare în timpul celor 12 săptămâni de studiu. S-a observat o diferență semnificativă din punct de vedere statistic între grupul tratat cu 800 mg MA și grupul placebo în ceea ce privește modificarea aportului caloric de la momentul inițial până la momentul modificării maxime a greutății. Pacienților li s-a cerut să evalueze modificarea greutății, pofta de mâncare, aspectul și percepția generală a stării de bineîntr-un sondaj cu 9 întrebări. La momentul modificării maxime a greutății, numai grupul tratat cu 800 mg MA a dat răspunsuri care au fost semnificativ mai favorabile din punct de vedere statistic la toate întrebările în comparație cu grupul tratat cu placebo. Un răspuns la doză nu a fost observat în sondaj, răspunsurile pozitive fiind corelate cu o doză mai mare pentru toate întrebările.

Studiul 2

Cel de-al doilea studiu a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a comparat acetatul de megestrol 800 mg/zi față de placebo la pacienții cu SIDA cu anorexie/cachexie și pierdere semnificativă în greutate. Dintre cei 100 de pacienți incluși în studiu, 65 au îndeplinit toate criteriile de includere/excludere, au avut cel puțin două măsurători suplimentare ale greutății după linia de bază pe o perioadă de 12 săptămâni sau au avut o măsurătoare a greutății după linia de bază, dar au renunțat la studiu în urma unui eșec terapeutic. Pacienții din grupul tratat cu 800 mg MA au avut o creștere semnificativ mai mare din punct de vedere statistic a modificării maxime medii a greutății decât pacienții din grupul placebo. De la momentul inițial până în săptămâna 12 a studiului, greutatea medie a crescut cu 5,1 kg în grupul tratat cu MA și a scăzut cu 1,0 kg în grupul placebo.Modificările compoziției corporale măsurate prin analiza impedanței bioelectrice au arătat creșteri ale greutății altele decât cea a apei în grupul tratat cu MA (vezi tabelul Studii clinice). Nu au fost raportate edeme în grupul tratat cu MA. Un procent mai mare de pacienți tratați cu MA (67%) decât pacienții tratați cu placebo (38%)au prezentat o ameliorare a apetitului la ultima evaluare în timpul celor 12 săptămâni de studiu;această diferență a fost semnificativă din punct de vedere statistic. Nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere statistic între grupurile de tratament în ceea ce privește modificarea medie a aportului caloric sau a aportului caloric zilnic la momentul modificării maxime a greutății. În cadrul aceluiași sondaj cu 9 întrebări la care s-a făcut referire în primul studiu, evaluările pacienților cu privire la modificarea greutății,apetitul, aspectul și percepția generală a stării de bine au prezentat creșteri ale mediilor la pacienții tratați cu AM în comparație cu grupul placebo.

În ambele studii, pacienții au tolerat bine medicamentul și au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere nostatistic între grupurile de tratamentîn ceea ce privește anomaliile de laborator, noile infecții oportuniste, numărul de limfocite, numărul de T4, numărul de T8 sau testele de reactivitate cutanată .

Tabelul 2: Studii de eficacitate clinică a suspensiei orale de acetat de megestrol

.

.

.

.

Studii de eficacitate clinică a suspensiei orale de acetat de megestrol
	Trial 1 – Datele acumulării studiului 11/88 până la 12/90				Trial 2 – Datele acumulării studiului 5/89 până la 4/91
Megestrol Acetat, mg/zi	0	100	400	800	0	800
Pacienți înscriși	38	82	75	75	48	52
Pacienți evaluabili
Pacienți evaluabili	28	61	53	53	29	36
Schimbare medie a greutății (kg)
De la valoarea inițială până la 12 săptămâni	0.0		1.3	4.2	4.9	-1.0	5.1
% Pacienți ≥ 2.3 kg creștere la ultima evaluare în 12 săptămâni	21	44	57	64	28	47
Modificări medii ale compoziției corporale*:
Masa corporală grasă (kg)	0.0	1,0	1,3	2,5	0,7	2,6
Masa corporală slabă (kg)	-0,8	-0,1	0.7	1.1	-0.7	-0.3
Apă (litri)	-1.3	-0.3	0.0	0.0	-0.1	-0.1
% Pacienți cu apetit îmbunătățit:
La momentul maxim
Schimbare de greutate	50	72	72	93	93	48	69
La ultima evaluare în 12 săptămâni	50	72	68	89	38	67
Schimbarea medie a aportului caloric zilnic:
de la momentul de referință până la momentul maxim
Schimbare în greutate	-.107	326	308	646	30	464
*Bazat pe determinările analizei impedanței bioelectricela ultima evaluare în 12 săptămâni.

Figura 2: Variația medie a greutății pentru pacienții evaluabili pentru eficacitate în studiul 1

Figura 3: Variația medie a greutății pentru pacienții evaluabili pentru eficacitate în studiul 1: Variația medie a greutății pentru pacienții evaluabili pentru eficacitate în studiul 2