Maraviroc (cunoscut sub denumirea comercială Celsentri în Europa și Selzentry în Statele Unite) este primul medicament autorizat dintr-o nouă clasă de antiretrovirale numită inhibitori CCR5. Maraviroc împiedică HIV să pătrundă în celulele neinfectate prin blocarea căii de intrare predominante de pe suprafața unor celule imunitare, receptorul CCR5.

În 2007, medicamentul a fost aprobat pentru utilizare în asociere cu alte antiretrovirale, de către persoanele experimentate cu tratament cu un virus CCR5-tropic confirmat în SUA, iar aprobarea de introducere pe piață în Europa pentru persoanele experimentate cu tratament a urmat la scurt timp după aceea. În noiembrie 2009, maraviroc a primit autorizația de utilizare la pacienții naivi la antiretrovirale în SUA.

Eficacitate

Pacienți experimentați cu antiretrovirale

Aprobarea maravirocului pentru persoanele experimentate cu tratament s-a bazat pe rezultatele la 24 de săptămâni din studiile MOTIVATE. (Lalezari) Un număr semnificativ mai mare de persoane cărora li s-a adăugat maraviroc la tratamentul antiretroviral de fond optimizat (ART) au obținut o încărcătură virală sub 400 de copii/ml și sub 50 de copii/ml, în comparație cu persoanele care au primit tratamentul de fond optimizat plus un placebo.

MOTIVATE 1 și 2 au fost studii de fază IIb/III, concepute pentru a investiga siguranța și eficacitatea maravirocului. Ambele studii au fost concepute în mod similar și au implicat persoane cu experiență de tratament ridicată cu HIV CCR5-tropic. MOTIVATE 1 s-a desfășurat în SUA și Canada, iar MOTIVATE 2 a inclus indivizi din Europa și Australia, precum și din America de Nord.

Au fost recrutați indivizi cu HIV CCR5-tropic și încărcături virale de peste 5.000 de copii/ml sub tratament curent. Toți participanții prezentau rezistență la cel puțin un agent din fiecare dintre cele trei clase majore de medicamente, inclusiv la cel puțin doi inhibitori de protează. În ambele studii, participanților li s-a oferit un tratament de fond optimizat prin testarea rezistenței. (Nelson) Aceștia au fost apoi repartizați aleatoriu pentru a primi fie un placebo, fie o doză de maraviroc de 300 mg o dată pe zi, fie o doză de 150 mg de două ori pe zi de medicament. Doza de maraviroc pe care au primit-o indivizii din brațele de tratament ale studiului a fost determinată de medicamentele din regimul lor de fond.

De menționat că 69% din grupul cu maraviroc administrat o dată pe zi și 75% din grupul cu administrare de două ori pe zi aveau două sau mai puține medicamente active în regimul lor de fond. Niciunul dintre participanți nu a utilizat darunavir potențat și aproximativ 10% au inclus tipranavir potențat în regimul lor. (Fatkenheuer) (Gulick)

Procentul persoanelor cu încărcătură virală nedetectabilă a scăzut ușor după săptămâna 24 în grupurile de tratament cu maraviroc, dar la săptămâna 48, aproape 47% dintre persoane aveau încărcătura virală sub 50 de copii/ml față de 16% din grupul placebo. Majoritatea persoanelor (~58%) aveau o încărcătură virală sub 400 de copii/ml, comparativ cu doar 22% dintre cei din grupul placebo la săptămâna 48. Au existat creșteri susținute ale numărului de celule CD4 în ambele brațe de tratament care conțin maraviroc (+113 și 122 celule/mm3 în brațele de tratament o dată pe zi și, respectiv, de două ori pe zi).

La 48 de săptămâni, 61% dintre indivizii naivi anterior la T-20 care l-au inclus ca parte a unui fond optimizat de tratament antiretroviral au obținut o încărcătură virală sub 50 de copii/ml în brațul de tratament cu maraviroc administrat de două ori pe zi, iar 71% dintre cei din acest braț de tratament au avut o încărcătură virală sub 400 de copii/ml. În cazul celor cu experiență anterioară cu T-20, doar 32% au atins o încărcătură virală mai mică de 50 de copii/ml. (Gulick)

Tratamentul care conține maraviroc are mai multe șanse de eșec la persoanele care au dezvoltat un virus X4-tropic sau un virus cu tropism dublu/mixt, pe lângă virusul CCR5-tropic pe care maraviroc a fost conceput să îl suprime. Cu toate acestea, s-a constatat că numărul de celule CD4 a fost mai mare chiar și la persoanele care au suferit un eșec al tratamentului cu maraviroc, iar dacă tratamentul cu maraviroc a încetat la cei care au suferit o schimbare de tropism, s-a observat că populația virală a revenit la tropismul R5 în decurs de o lună în aproape toate cazurile. (van der Ryst)

Pacienți naivi din punct de vedere antiretroviral

MERIT a fost un studiu de fază III care a comparat eficacitatea maravirocului (Celsentri / Selzentry) cu cea a efavirenzului (Sustiva), în asociere cu zidovudină/lamivudină (Combivir), la persoanele care nu aveau nicio reacție antiretrovirală. Toți participanții la studiu au fost considerați ca fiind susceptibili la maraviroc în urma unui test de depistare a virusului R5-tropic. (Saag, 2007)

În prima analiză, participanții din brațul de tratament cu maraviroc au avut o probabilitate ușor mai mică de a atinge o încărcătură virală HIV mai mică de 50 de copii/ml decât cei din brațul cu efavirenz. (Până la acest moment, brațul cu maraviroc cu administrare o dată pe zi a fost oprit și toată lumea a trecut la administrarea de două ori pe zi). Cu toate acestea, atunci când analiza de 96 de săptămâni a utilizat un test de tropism îmbunătățit pentru a exclude rezultatele de la persoanele care nu aveau virusul CCR5-tropic, s-a observat o eficacitate virologică comparabilă în brațele de tratament. (Saag, 2009)

Studiul a recrutat 721 de persoane (29% femei) cu o vârstă medie de aproximativ 37 de ani. Aproape 400 de persoane proveneau din emisfera nordică și puțin peste 300 din țările din emisfera sudică: Argentina, Australia și Africa de Sud.

Brațul tratat cu efavirenz a prezentat mai multe boli care definesc SIDA, evenimente adverse de gradul 3/4 și tumori maligne (4 față de 1). Doar 4% (22) dintre persoanele tratate cu maraviroc au întrerupt terapia din cauza evenimentelor adverse, comparativ cu aproape 14% (56) în brațul cu efavirenz. Anomaliile de gradul 3/4 ale transaminazelor au fost similare între grupuri. A existat o creștere ușor mai mare a numărului de celule CD4 în brațul maraviroc, dar relevanța clinică a acestei constatări nu este clară.

Cei care au utilizat efavirenz au fost mai predispuși la efecte secundare neuropsihiatrice, cum ar fi amețeli și vise anormale, în timp ce cei care au utilizat maraviroc au avut ceva mai multe infecții ale nasului și gâtului și mai multe bronșite.

Participanții la brațul cu efavirenz au înregistrat creșteri mai mari ale colesterolului total, ale colesterolului cu lipoproteine cu densitate mică (LDL) și ale trigliceridelor (toate asociate cu un risc mai mare de boli cardiace), dar și creșteri mai mari ale colesterolului protector cu lipoproteine cu densitate mare (HDL).

Testareaotropismului

Antagoniștii CCR5 acționează prin blocarea co-receptorului CCR5, una dintre cele două căi pe care HIV le poate folosi pentru a intra în celule. Virusul unui individ poate fi exclusiv CCR5-tropic, CXCR4-tropic (care utilizează celălalt co-receptor) sau dual- sau mixt-tropic (capabil să utilizeze ambele căi). Antagoniștii CCR5 acționează numai împotriva HIV CCR5-tropic.

British HIV Association recomandă ca testarea tropismului să aibă loc înainte de trecerea la maraviroc, folosind un test genotipic.

Insumarea

Maraviroc este disponibil sub formă de comprimate filmate în concentrații de 150 și 300 mg. A fost aprobat pentru utilizare în asociere cu alte antiretrovirale. Doza standard pentru maraviroc este de 300mg de două ori pe zi; cu toate acestea, doza este dependentă de alte medicamente administrate în cadrul unui regim antiretroviral.

Au fost aprobate două doze de maraviroc de două ori pe zi:

• Doza de 150 mg atunci când este utilizat cu inhibitori de protează (cu excepția tipranavir/ritonavir)
• Doza de 300 mg atunci când este combinat cu tipranavir/ritonavir, efavirenz, nevirapină, enfuvirtid și alte medicamente care nu sunt inhibitori sau inductori puternici ai CYP3A.

Maraviroc poate fi administrat cu sau fără alimente.

Efecte secundare

Cele mai frecvent observate efecte secundare ale maravirocului sunt tuse, febră, infecții ale tractului respirator superior, erupții cutanate, simptome musculo-scheletice, dureri abdominale și amețeli.

Trebuie manifestată precauție la prescrierea maraviroc la orice persoană cu disfuncție hepatică preexistentă sau care are o coinfecție cu hepatita B sau C. Simptome precum erupții cutanate, icter, urină închisă la culoare, vărsături sau dureri abdominale trebuie investigate. La 2% dintre persoane au apărut reacții adverse de gradul 3-5 care au inclus niveluri crescute ale bilirubinei, amilazei, lipazei, AST și ALT.

Au existat preocupări legate de faptul că inhibitorii CCR5, ca și clasă, implică un risc de reacții adverse hepatice grave, iar aprobarea pentru maraviroc de către Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA prevede că eticheta produsului trebuie să includă o avertizare casetată privind toxicitatea hepatică.

Secțiunea Atenționări/precauții din prospectul cu informații despre medicament avertizează, de asemenea, cu privire la posibilitatea unui risc crescut de boli cardiovasculare, cum ar fi infarctul miocardic sau amețeli la ridicarea rapidă în picioare, în special la persoanele cu insuficiență renală preexistentă.

Analizele de siguranță efectuate la 48 de săptămâni continuă să nu prezinte evenimente adverse neașteptate. Nu a existat nicio diferență între grupul placebo și grupul maraviroc în ceea ce privește ratele de întrerupere din cauza evenimentelor adverse (aproximativ 6%) sau a evenimentelor adverse grave (gradul 3-4, aproximativ 17%). (Hardy)

Rezistență

Rezistența la maraviroc apare prin scăparea virusului X4-tropic care nu este suprimat de acțiunea maravirocului ca antagonist CCR5.

În general, în studiul MOTIVATE au apărut mai multe eșecuri de tratament și au apărut mai rapid, la persoanele care au dezvoltat treceri de la virusul pur R5-tropic. La momentul inițial, 751 de persoane tratate cu maraviroc aveau un virus pur R5-tropic. Dintre acestea, 63 de eșecuri ale tratamentului au avut loc la persoanele care au dezvoltat virusul X4-tropic sau dublu/mixt, comparativ cu 35 de eșecuri la persoanele care încă prezentau doar virusul R5-tropic. Timpul până la eșecul cu un virus X4 sau dual/mixt a fost cu aproximativ 30 de zile mai scurt decât pentru eșecul cu virusul R5-tropic.

Deși nu a fost surprinzător faptul că eșecul tratamentului ar fi fost asociat cu apariția virusului X4- sau dual-tropic, o constatare mai puțin așteptată a fost aceea că s-au observat creșteri ale numărului de celule CD4 chiar dacă tratamentul cu maraviroc a eșuat din punct de vedere virologic. (van der Ryst)

Maraviroc nu prezintă rezistență încrucișată la medicamente din alte clase.

Interacțiuni medicamentoase

Ca substrat al enzimei CYP3A4, maraviroc are potențiale interacțiuni cu alte medicamente descompuse de această enzimă. Atunci când maraviroc se administrează împreună cu inhibitori ai CYP3A, doza trebuie redusă la 150 mg de două ori pe zi. Aceste medicamente includ majoritatea inhibitorilor de protează (cu excepția tipranavir/ritonavir), ketoconazol, itraconazol, claritromicină, nefazadonă, telitromicină, printre altele. (Muirhead) (Abel)

Dosarea de maraviroc trebuie să fie crescută în prezența unui număr de medicamente datorită efectelor acestora asupra metabolismului său prin sistemul citocromului p450. Doza de 600 mg de două ori pe zi de maraviroc trebuie utilizată cu toți inductorii CYP3A (fără un inhibitor al CYP3A), inclusiv efavirenz, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital și fenitoină.

S-a constatat că etravirina (Intelence), un inductor puternic al căii citocromului p450 CYP3A4, accelerează enorm metabolismul maravirocului și reduce concentrațiile totale de maraviroc pe o perioadă de 12 ore cu 53% (ASC12) și nivelurile maxime de maraviroc (Cmax) cu 60%. În consecință, dacă o persoană nu ia și un inhibitor puternic al CYP3A4, cum ar fi un inhibitor de protează, doza clinică recomandată pentru maraviroc alături de etravirină este de 600 mg de două ori pe zi. Cu toate acestea, în cazul în care maraviroc este administrat împreună cu etravirina și darunavir, doza de 150 mg de două ori pe zi este suficientă. Administrarea concomitentă de etravirină/darunavir/ritonavir cu maraviroc a crescut expunerea la maraviroc cu 210% (ASC12) și nivelurile maxime (Cmax) cu 77% comparativ cu maraviroc singur.

Aceste rezultate, în care combinația dintre un inductor puternic al metabolismului mediat de CYP (etravirina) și un inhibitor puternic al metabolismului mediat de CYP (darunavir/ritonavir) produce o creștere netă a concentrațiilor de maraviroc, sunt în concordanță cu datele anterioare privind combinațiile inductor/inhibitor, în care efectul net pare a fi inhibarea.

Datele farmacocinetice ale etravirinei nu au arătat niciun efect al maravirocului asupra farmacocineticii etravirinei. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei de etravirină. Doza rămâne 200 mg de două ori pe zi. Datele de siguranță din studiu au indicat că administrarea în comun de etravirină și maraviroc a fost, în general, sigură și bine tolerată.

Copii

Maraviroc a fost aprobat în Uniunea Europeană pentru utilizare la copiii cu experiență de tratament cu vârsta de 2 ani și peste, cu greutatea de 10 kg sau mai mare.

Sarcina

Nu există informații suficiente cu privire la efectele maravirocului asupra fătului, dar nu există dovezi ale unui potențial nociv din studiile la animale. Nivelurile de maraviroc în sânge nu sunt modificate semnificativ în timpul sarcinii.