Tabelul I.

Tip	Cauză	Caracteristici	Asociații sistemice cheie
Lipodistrofia parțială dobândită (sindromul Barraquer-Simmonds, lipodistrofia cefalotoracică)	Asociată cu boli autoimune ( lupus, dermatomiozită) și cazuri idiopatice	Dispariție lentă, progresivă a grăsimii subcutanate care implică jumătatea superioară a corpului. Afectează copiii și adulții tineri, femeile mai mult decât bărbații. Grăsimea se poate acumula la nivelul picioarelor și șoldurilor, în special la femei.	Asociată cu hipocomplementemie (C3 scăzut), glomerulonefrită membranoproliferativă în 20% și tulburări autoimune. prezența factorului C3 nefritic. Factorul nefritic C3 determină activarea căii alternative a complementului, ceea ce duce la scăderea nivelului de C3.
Lipodistrofie generalizată dobândită (sindromul Lawerence)	Idiopatică 50%, secundară paniculitei sau unei boli autoimune subiacente în 50% (dermatomiozită, în special forma juvenilă	Pierderea progresivă a grăsimii subcutanate a feței, gâtului, trunchiului și extremităților superioare și inferioare.	Asociată cu hipertrigliceridemie, diabet și ciroză hepatică în proporție de până la 20%
Lipodistrofie parțială familială (tip Dunnigan, lipodistrofie parțială congenitală)	Mutații eronate eterozigote ale LMNA	Tulburare autozomal dominantă, 1 la 15 milioane. Lipsa țesutului adipos la nivelul membrelor, fesei și trunchiului, cu acumulare de grăsime la nivelul gâtului și feței	Tesut adipos normal în copilărie. După pubertate țesutul adipos încetinește, se disipează. Extremitățile sunt afectate mai întâi, apoi trunchiul. Pateurile dezvoltă un aspect muscular. Diabet, hipertrigliceridemie; poate duce la pancreatită. Ateroscleroză.
Lipodistrofie parțială familială (tip PPAR, lipodistrofie parțială congenitală)	Mutații eterozigote în gena PPARγ	Excesiv de rare. pierderea grăsimii periferice, economisirea trunchiului.	Diabet, hipertrigliceridemie
Lipodistrofie generalizată congenitală generalizată (sindromul Beradinelli-Seip)	Mutații de tip I ale genei AGPAT2Mutații de tip II Seipin (BSCL2)Mutații de tip III CAV1Mutații de tip IV PTRF	Autosomal recesiv, 1 la 10 milioane	Absența aproape completă a grăsimii. Se prezintă la naștere. Aspect muscular. Risc crescut de steatoză/cirroză hepatică. Niveluri crescute de insulină și trigliceride.Tipul IV asociat cu miopatie, cu niveluri crescute de CPK
Lipodistrofie secundară medicamentelor	Injecții (insulină, vaccinuri)	Depresie localizată cu pierdere de țesut adipos	Niciuna
Lipodistrofie secundară traumatismelor	Chiar orice formă de traumatism, inclusiv formele autoinduse, poate fi cauzală	Depresie localizată cu pierdere de țesut adipos. În formele autoinduse pot fi implicate mai multe zone.	Formele autoinduse pot fi asociate cu boli psihiatrice.
Lipoatrofie semicirculară și inelară	Se consideră că este cauzată de traumatisme repetitive	Depresie liniară semicirculară de-a lungul coapsei anterioare.Benzi liniare depresionare inelare în jurul brațelor și părții inferioare a piciorului.	Lipoatrofia inelară poate fi asociată cu artrita.
Lipodistrofie asociată cu HIV	Ce se crede că este cauzată de inhibitorii de protează și/sau de inhibitorii de transcriptază inversă. Debutează în decurs de 6 luni de la inițierea medicamentelor.	Lipoatrofie acrală și depunere de grăsime trunchială, „Buffalo Hump”. Se observă, de asemenea, lipomatoză. Se observă aspect muscular. Lipoatrofie facială severă.	Infecție HIV
Lipodistrofie abdominală centripedă (lipodystrophia centrifugalis abdominalis)	Necunoscută	Rară, întâlnită mai ales la copiii asiatici. Se rezolvă spontan în proporție de 50%.	Niciuna
Lipodistrofia displaziei mandibuloacrale	Posibil cauzată de mutații în gena LMNA	Autosomal recesivTip A – Pierdere de grăsime la nivelul brațelor și picioarelorTip B – Pierdere de grăsime generalizată	Ipoplazie mandibulară și claviculară, alopecie, atrofie cutanată și anomalii dentare

Constatări caracteristice la examenul fizic

-Pierderea temporală și pierderea pernuței de grăsime bucală

-Pierderea periferică a grăsimii (de la față, brațe, umeri, coapse și fese)

-Hipertrofia pernuței de grăsime de la gât (pernuța de grăsime dorsocervicală) (observată și în sindromul Cushing)

-Circumferința gâtului se mărește

-Hipertrofia sânilor

-.Acumularea de grăsime viscerală abdominală rezultă cu adipozitate trunchială centrală

-Lipomele pubiene apar la unii pacienți

-Lipomatoze

-Rezistența la insulină

-Hiperlipidemia

Cine este la risc de a dezvolta această boală?

Riscul de a dezvolta una dintre formele de lipodistrofie este dependent de subtip. Formele congenitale generalizate și parțiale sunt moștenite în mod autosomal recesiv și sunt extrem de rare (estimate la 1 la 10 până la 15 milioane).

Formele dobândite de lipodistrofie sunt mai frecvente la pacienții cu următoarele caracteristici:

-Pacienți cu sindroame metabolice

-Persoane în vârstă

Femeile: crește grăsimea abdominală și mamară, bărbații: crește grăsimea brațelor și picioarelor

Blancii au un risc mai mare.

-Lungimea și severitatea infecției cu HIV

-Persoane cu indici de masă corporală mai mari

-Certe medicamente

-Traumatisme

Care este cauza bolii?

Etiologie

Evidențele sugerează că lipodistrofia este asociată cu administrarea concomitentă a inhibitorilor nucleozidici ai transcriptazei inverse (NRTI) și a inhibitorilor de protează (IP). Nivelul de cortizol este ridicat, dar nu atât de ridicat ca în sindromul Cushing. HIV provoacă rezistență la insulină, care interferează cu metabolismul glucozei. Lipodistrofia poate fi o complicație a conviețuirii cu o infecție HIV pe termen lung.

Patofiziologie

Deși mecanismele precise care stau la baza acestui sindrom nu sunt bine recunoscute, mai multe ipoteze bazate pe studii in vitro și la om pot explica patogeneza modificărilor:

-Inhibarea ADN polimerazei gamma mitocondriale.

-Inhibarea metabolismului lipidic

-Prevenirea dezvoltării adipocitelor.

-Descreșterea sensibilității la insulină și disfuncția celulelor beta la pacienții cu lipodistrofie asociată cu HIV

-.Nivelurile circulante ale hormonilor secretați de țesutul adipos, cum ar fi leptina și adiponectina (reduse la pacienții cu lipodistrofie)

Implicații și complicații sistemice

-Pancreatită cauzată de hipertrigliceridemie

-Stare trombotică cu potențiale riscuri crescute: Risc crescut de boli cardiovasculare, accident vascular cerebral.

-Diabet

-Boli hepatice, inclusiv ciroză

-Retardare mintală

-Boli autoimune par să aibă o incidență mai mare a lipodistrofiei, în special dermatomiozita juvenilă.

-Glomerulonefrită la 20% dintre pacienții cu lipodistrofie parțială dobândită. Aceasta este asociată cu niveluri crescute ale factorului nefritic C3, care este responsabil de scăderea nivelurilor de C3.

-Hemoragia gastrointestinală datorată varicelor esofagiene este, de asemenea, importantă pentru pacienții cu lipodistrofie parțială dobândită. Este o cauză frecventă de deces la acești pacienți, în special la vârsta mijlocie.

-Hiperinsulinemia și rezistența la insulină caracterizează lipodistrofia generalizată. Hiperlipemia precede de obicei diabetul.

O nouă mutație a genei lipodistrofiei congenitale Berardinelli-Seip de tip 2, E189X, a fost descrisă într-o familie chineză cu un copil cu lipodistrofie generalizată congenitală și diabet zaharat cu debut precoce.

-Acanthosis nigricans (AN) în grade diferite este probabil o constatare constantă în formele dobândite și congenitale.

-Osteopenia coloanei lombare rezultă din acumularea crescută de grăsime viscerală, iar durerea de gât rezultă din acumularea tamponului adipos dorsocervical, în special în lipodistofia HIV

Opțiuni de tratament

Tratamentul depinde de cauza lipodistrofiei.

-S-au utilizat diferite proceduri de tratament, cum ar fi liposucția ca metodă invazivă și masajul mecanic, mezoterapia, carboxiterapia, tehnici cu laser sau radiofrecvență și lumină infraroșie, drenajul limfatic manual și manipularea prin masaj conjunctiv ca metode neinvazive sau minim invazive. Aceste tehnici au fost utilizate cu puține dovezi că vreuna dintre aceste terapii este eficientă, în special în cazul lipodistrofiei localizate.

-Dieta săracă în grăsimi și exercițiile fizice

-Managementul diabetului și al colesterolului ridicat

-Schimbarea medicamentelor anti-HIV

-Educația pacientului cu privire la boală și la complicațiile asociate

Abordare terapeutică optimă pentru această boală

Depinde de cauza și tipul lipodistrofiei.

Leptina, un hormon secretat de adipocite, a fost utilizată în lipodistrofia severă și a îmbunătățit semnificativ anomaliile metabolice.

Tratamentul cu metreleptină a fost bine tolerat, dar nu este încă aprobat în uz clinic.

Thiazolidinedionele au fost utilizate în diferitele tipuri de lipodistrofie.

Dacă sporul de grăsime a fost în partea inferioară a corpului, un singur raport a sugerat un efect benefic al tratamentului cu rosiglitazonă asupra distribuției grăsimii în lipodistrofia dobândită. Cu toate acestea, rosiglitazona ar putea provoca potențial un risc crescut de infarct miocardic și de decese legate de sănătate, conform metaanalizei. Administrația pentru Alimente și Medicamente (Food and Drug Administration – FDA) solicită elaborarea unui program de acces restricționat pentru rosiglitazonă în cadrul unei strategii de evaluare și reducere a riscurilor în 2010. De asemenea, în cazul în care ar exista o problemă, ar trebui urmate procedurile standard de tratament pentru gestionarea afecțiunilor renale, în special în lipodistrofia dobândită.

FDA a aprobat administrarea de acetat de tesamorelină (analog sintetic al factorului de relansare a hormonului de creștere) injectabil ca primul și singurul tratament indicat pentru reducerea excesului de grăsime abdominală la pacienții infectați cu HIV cu lipodistrofie. (Tratamentul cu tesamorelină este contraindicat la pacienții cu perturbarea axei hipotalamo-hipofizare ca urmare a hipofizectomiei, hipopituitarismului sau a unei tumori/operații chirurgicale hipofizare; malignitate activă; sau sarcină și la pacienții cu hipersensibilitate cunoscută la tesamorelină și/sau manitol.)

În lipodistrofia parțială dobândită, biguanidele și tiazolidinedionele au fost utilizate în tratamentul stării de rezistență la insulină și în cazurile de intoleranță la glucoză legată de HIV.

Leptina-analogul metreleptinei scade nivelul glicemiei și al trigliceridelor.

Tesamorelina a fost recent aprobată pentru reducerea țesutului adipos visceral în lipodistrofia asociată cu HIV

Chirurgia poate fi o opțiune de tratament, dar scopul principal al intervenției chirurgicale este cosmetic.

Dieta săracă în grăsimi și bogată în carbohidrați (în funcție de nivelul trigliceridelor). Ar trebui să se recomande exerciții fizice regulate, în special exerciții aerobice, pentru a ajuta la îmbunătățirea stării metabolice.

Managementul pacientului

-Pacienții trebuie să aibă grijă de dieta lor, de exercițiile fizice și de medicamentele adecvate

-Prepararea particulelor de acid poli-L-lactic care sunt injectate în subdermul superficial, unde este provocat un răspuns fibros în lipodistrofia asociată cu HIV

-Pacienții cu lipodistrofie asociată cu HIV trebuie urmăriți la fiecare 3 până la 6 luni și trebuie efectuate evaluări de laborator, dacă este necesar.

În lipodistrofia progresivă, pacienții trebuie urmăriți pentru evidențierea glomerulonefritei și a lupusului eritematos sistemic.

Scenarii clinice neobișnuite care trebuie luate în considerare în managementul pacientului

Există multe boli genetice care sunt neobișnuite, dar care trebuie menționate. Astfel de pacienți necesită o echipă multidisciplinară formată din geneticieni, endocrinologi și pediatri/medici de familie/interniști.

Leprachaunism (sindromul Donohue): Tulburare autosomal recesivă rară, mutații în gena receptorului de insulină, restricții de creștere intrauterină și postnatală, lipoatrofie, trăsături faciale, acanthosis nigricans, homeostază anormală a glucozei, rezistență severă la insulină.

Sindromul Keppen-Lubinsky: Retard de creștere, lipodistrofie generalizată, piele facială strâns aderentă la mușchii și oasele subiacente.

Sindromul Werner: Tulburare autozomal recesivă, aspect îmbătrânit prematur, cataractă, diabet zaharat, hipogonadism, ateroscleroză, nas în formă de cioc, răgușeală a vocii, încărunțirea părului, îngroșarea pielii.

Sindromul SHORT: Boală congenitală rară, căderea senzorială a părului, lipodistrofie, retard de creștere, hernie inghinală, întârzierea dentiției, față triunghiulară, anomalie Rieger, depresie oculară.

Sindromul AREDYLD: Boală rară, diabet lipoatrofic, displazie ectodermică, anomalii ale extremităților, ale dinților-părului-ale unghiilor și ale rinichilor, sân absent, scolioză.

Displazie mandibuloacrală: Sindrom autosomal recesiv rar, retard de creștere postnatală, lipodistrofie, hipoplazie mandibulară, închidere întârziată a suturilor craniene, clavicule displazice, nas în formă de cioc, atrofie a pielii extremităților, acroosteoliză, pierderea prematură a dinților, anomalii cranio-faciale, pigmentație cutanată pestriță, contracturi articulare.

Sindromul Cockayne: Tulburare auotosomală recesivă rară caracterizată prin insuficiență de creștere, debut în al doilea an de viață, lipodistrofie, anomalii oculare, microcefalie, fotosensibilitate, hipoacuzie, retard mintal, îmbătrânire prematură.

Distrofie musculară congenitală: boală autozomal recesivă prezentă la naștere, slăbiciune musculară, deformări articulare.

Și multe altele

Ce dovezi există?

Sattler, FR. „Perspectiva patogenezei și tratamentul lipodistrofiei: Ce trebuie să știe clinicienii”. Top HIV Med. vol. 16. 2008. pp. 127-33. (Acest articol rezumă o prezentare despre lipodistrofie făcută de Fred R. Sattler, MD, la un curs de educație medicală continuă al Societății Internaționale SIDA-USA din Washington, DC, în mai 2008.)

Camacho, D, Pielasinski, U, Revelles, JM, Gonzales, M, Haro, R, Martin, L. ” Diffuse lower limb lipoatrophy”. J Cutan Pathol. vol. 38. 2011. pp. 270-4. (O femeie în vârstă de 76 de ani care a dezvoltat lipoatrofie difuză și simetrică a membrelor inferioare după un proces inflamator extins care a afectat ambele extremități de la coapse la glezne. Evaluarea histopatologică a evidențiat o paniculită lobulară cu un infiltrat limfohistiocitar, macrofage spumoase și formarea de granulom lipofagic. Caracteristica cea mai frapantă la acest pacient a fost prezentarea clinică sub forma unui proces inflamator difuz simetric care a dus la lipoatrofia membrelor inferioare.)

Bayrakci Tunay, V, Akbayrak, T, Bakar, Y, Kayihan, H, Ergun, N. „Effects of mechanical massage, manual lymphatic drainage and connective tissue manipulation techniques on fat mass in women with cellulite”. JEADV. vol. 24. 2009. pp. 138-42. (Obiectivele acestui studiu au fost de a evalua și de a compara eficacitatea a trei tehnici diferite de tratament noninvaziv asupra masei de grăsime și a grosimii regionale a grăsimii la pacientele cu celulită. Șaizeci de subiecți au fost repartizați aleatoriu în trei grupuri. Grupul 1 (n = 20) tratat cu masaj mecanic (MM), grupul 2 (n = 20) tratat cu drenaj limfatic manual (MLD) și grupul 3 (n = 20) tratat cu tehnici de manipulare a țesutului conjunctiv (CTM). Toate tehnicile de tratament sunt eficiente în diminuarea valorilor grăsimii regionale a pacienților cu celulită.)

Milani, GB, Filho A’Dayr, N, Joao, SMA. „Corelația dintre unghiul lordozei lombare și gradul de lipodistrofie gynoidă (celulită) la femeile asimptomatice”. Clinics. vol. 64. 2008. pp. 503-8. (Obiectivul acestui studiu a fost de a corela gradul de celulită cu unghiul lordozei lombare la femeile asimptomatice. Analiza sugerează că nu există nicio corelație între gradul de celulită și unghiul lordozei lombare măsurat prin metoda Cobb.)

Rossi, ABR, Vergnanini, AL. „Celulita: A review”. JEADV… vol. 14. 2000. pp. 251-62. (Lipodistrofia ginoidă (celulita) este un subiect extrem de controversat. Lipsa de cunoștințe cu privire la factorii etiopatogeni specifici, precum și oportunismul unor profesioniști și al mass-mediei, au alimentat dezbaterile cu privire la baza științifică a acestei afecțiuni. Acest articol trece în revistă aspectele clinice, epidemiologice, histopatologice și terapeutice ale celulitei.)

Troll, JG. „Abordarea dislipidemiei, lipodistrofiei și a riscului cardiovascular la pacienții cu infecție HIV”. Curr Atheroscler Rep. Vol. 13. 2010. pp. 51-6. (Această recenzie se concentrează asupra preocupărilor metabolice și cardiovasculare asociate cu HIV și cu tratamentul HIV, inclusiv dislipidemiile, sindroamele de lipodistrofie, disfuncțiile endoteliale și evenimentele metabolice asociate, cum ar fi rezistența la insulină.)

Pirmohamed, M. „Clinical management of HIV associated lipodystrophy”. Curr Open Lipidol. vol. 20. 2009. pp. 309-14. (Acest articol oferă o actualizare a celor mai recente descoperiri privind diferitele strategii de management clinic care au fost utilizate la pacienții cu lipodistrofie.)

Fiorenza, CG, Chou, SH, Mantzoros, CS. „Lipodistrofia: Pathophysiology and advances in treatment”. Nat Rev Endocrinol. vol. 7. 2011. pp. 137-50. (Nivelurile circulante ale hormonilor secretați de țesutul adipos, cum ar fi leptina și adiponectina, sunt foarte reduse în subpopulații distincte de pacienți cu lipodistrofie.)

Cao, H, Hegele, RA. „Mutația nucleară lamin A/C R482Q în rudele canadiene cu lipodistrofie parțială familială de tip Dunnigan”. Hum Mol Genet. vol. 9. 2000. pp. 109-12. (Acesta este primul raport al unei mutații care stă la baza unei tulburări degenerative a țesutului adipos și sugerează că mutațiile LMNA ar putea sta la baza altor boli caracterizate prin degenerare celulară specifică tipului de țesut și locului anatomic.)

Shastry, S, Delgado, MR, Dirik, E, Turkmen, M, Agarwal, AK, Garg, A. „Congenital generalized lipodystrophy, type 4 (CGL4) associated with myopathy due to novel PTRF mutations”. Am J Med Genet . vol. 152. 2010. pp. 2245-53. (Revizuire și discuție excelentă privind lipodistrofia congenitală. Discută în profunzime cazurile pe care le-au descoperit cu mutațiile PTRF. Trece în revistă defectele genetice de bază ale subtipurilor de lipodistrofie generalizată congenitală.)

Herranz, P, de Lucas, R, Pérez-España, L, Mayor, M. „Lipodystrophy syndromes”. Dermatol Clin. vol. 26. 2008. pp. 569-78. (Cea mai bună trecere în revistă generală a sindroamelor de lipodistrofie. Abordează toate tipurile principale și majoritatea celor minore. Actual și bine organizat.)

Jin, J, Cao, L, Zhao, Z, Shen, S, Kiess, W, Zhi, D. „Novel BSCL2 gene mutation E189X in Chinese congenital generalized lipodystrophy child with early onset diabetes mellitus”. Eur J Endocrinol. vol. 157. 2007. pp. 783-7. (Obiectivul acestui studiu a fost de a analiza variația genelor Berardinelli-Seip lipodistrofie congenitală de tip 2 (BSCL2) și 1-acilglicerol-3-fosfat O-aciltransferaza 2 (AGPAT2) la un băiat chinez cu CGL și la familia sa. E189X este o nouă mutație a genei BSCL2 care contribuie la formarea CGL într-o familie de origine chineză.)

Miehle, K, Stumvoll, M, Fasshauer, M. „”. Internist (Berl). vol. 52. 2011. pp. 362-73. (În Germania, tratamentul cu leptină pentru pacienții lipodistrofici cu anomalii metabolice severe este oferit gratuit de către University Medicine Leipzig în cadrul unui program de utilizare compasională.)

Chong, AY, Lupsa, BC, Cochran, EK, Gorden, P. „Efficacy of leptin therapy in the different forms of human lipodystrophy”. Diabetologia. vol. 53. 2009. pp. 27-35. (Obiectivele acestui studiu au fost de a determina dacă înlocuirea leptinei la pacienții cu lipodistrofie ameliorează anomaliile metabolice ale acestora pe o perioadă extinsă de timp și dacă terapia cu leptină este eficientă în diferitele forme de lipodistrofie. Înlocuirea leptinei la pacienții cu lipodistrofie duce la îmbunătățiri semnificative și susținute în ceea ce privește controlul glicemic și dislipidemia. Leptina este eficientă în diferitele forme de lipodistrofie, indiferent dacă acestea sunt dobândite sau moștenite, generalizate sau parțiale.)

Guettier, JM, Park, JY, Cochran, EK, Poitou, C, Basdevant, A, Meier, M. „Leptin therapy for partial lipodystrophy linked to a PPAR-gamma mutation”. Clin Endocrinol (Oxf). vol. 68. 2008. pp. 547-54. (O femeie în vârstă de 36 de ani cu PL asociată cu o mutație PPARG heterozigotă complicată de diabet prost controlat și hipertrigliceridemie severă refractară a fost înscrisă într-un protocol al National Institutes of Health (NIH) pentru a evalua rolul leptinei r-metHu în lipodistrofie. r-MetHu leptina este eficientă în tratarea complicațiilor metabolice asociate cu PL datorate mutațiilor PPARG. În contextul lucrărilor publicate anterior, constatările noastre sugerează că răspunsul la leptina r-MetHu este independent de etiologie în lipodistrofie.)

Walker, UA, Kirschfink, M, Peter, HH. „Îmbunătățirea lipodistrofiei parțiale dobândite cu rosiglitazonă în ciuda activării continue a complementului”. Rheumatology (Oxford). vol. 42. 2003. pp. 393-4. (O pacientă în vârstă de 20 de ani a prezentat un țesut adipos subcutanat practic absent la nivelul obrajilor, trunchiului și extremităților superioare, în timp ce distribuția grăsimii era normală la nivelul șoldurilor și al extremităților inferioare. Acest caz ilustrează faptul că lipodistrofia parțială dobândită cu C3Nef detectabil și activarea complementului poate apărea fără glomerulonefrită concomitentă și dereglări metabolice. Lipoatrofia poate fi tratată cosmetic cu agoniști PPAR-gamma în ciuda activării continue a complementului, demonstrând o anumită capacitate de regenerare a țesutului adipos în această afecțiune.)

Nissen, SE, Wolski, K. „Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes”. N Engl J Med. vol. 356. 2007. pp. 2457-71. (Au efectuat căutări în literatura de specialitate publicată, pe site-ul web al Food and Drug Administration și într-un registru de studii clinice menținut de producătorul medicamentului (GlaxoSmithKline). Criteriile de includere în meta-analiza noastră au inclus o durată a studiului mai mare de 24 de săptămâni, utilizarea unui grup de control randomizat care nu a primit rosiglitazonă și disponibilitatea datelor de rezultat pentru infarctul miocardic și decesul din cauze cardiovasculare. Din 116 studii potențial relevante, 42 de studii au îndeplinit criteriile de includere. Rosiglitazona a fost asociată cu o creștere semnificativă a riscului de infarct miocardic și cu o creștere a riscului de deces din cauze cardiovasculare care a avut o semnificație la limită. Acest studiu a fost limitat de lipsa accesului la datele sursă originale, care ar fi permis o analiză de la momentul evenimentului. În ciuda acestor limitări, pacienții și furnizorii ar trebui să ia în considerare potențialul de efecte cardiovasculare adverse grave al tratamentului cu rosiglitazonă pentru diabetul de tip 2.)

.