Alisun Bonville, ND

Leaky gut, adică permeabilitatea intestinală crescută, este un termen care primește multă atenție pe blogurile de sănătate și în reclamele din zilele noastre. Mulți americani sunt curioși în legătură cu permeabilitatea intestinală crescută și cred că aceasta este un factor care contribuie la problemele lor de sănătate. Intestinul permeabil poate fi definit ca fiind o permeabilitate intestinală crescută sau o tulburare intestinală funcțională la locul de absorbție a nutrienților, cunoscut sub numele de granița în perie, în partea proximală a intestinului subțire. Cauzele permeabilității intestinale crescute sunt numeroase, printre care se numără infecțiile intestinale, supracreșterea bacteriană a intestinului subțire (SIBO) și disbioza bacteriană, alergiile și intoleranțele alimentare, utilizarea de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), stresul, un nivel scăzut de acid gastric și consumul ridicat de zahăr sau alcool. Simptomele intestinului permeabil sunt, de asemenea, de mare amploare și sunt adesea legate de alte comorbidități, cum ar fi sindromul colonului iritabil (IBS) și infecțiile gastrointestinale (GI). În majoritatea mediilor clinice, intestinul permeabil nu este considerat un diagnostic de sine stătător și este adesea investigat ca o cauză subiacentă a altor diagnostice.

Permeabilitatea intestinală crescută a fost implicată în multe boli cronice, inclusiv cancer, autism și boli autoimune. Permeabilitatea intestinală crescută este, de asemenea, un cofactor frecvent în alte boli gastrointestinale, cum ar fi boala inflamatorie intestinală (IBD), IBS și SIBO.

În prezent, nu există o evaluare de laborator clară de tip gold-standard, fiabilă, rentabilă și ușor de realizat pentru permeabilitatea intestinală crescută; în schimb, aceasta a fost în principal un diagnostic clinic. Acest articol are ca scop educarea practicienilor cu privire la modalitățile eficiente de evaluare a permeabilității intestinale crescute. În acest scop, vom examina diferiții markeri de diagnostic disponibili în prezent și îi vom discuta în lumina fiziopatologiei intestinului permeabil.

Peremeabilitatea intestinală – o trecere în revistă

Membrana intestinului subțire este un strat de mucoasă unicelulară care reprezintă cea mai mare și mai importantă suprafață mucoasă a organismului. Inflamația gastrointestinală și deteriorarea marginii perii permit moleculelor să se „scurgă” direct în țesutul limfoid asociat intestinului (GALT) și în fluxul sanguin, ceea ce activează sistemul imunitar. Deteriorarea marginii perii poate avea ca rezultat o absorbție deficitară a nutrienților, disbioză bacteriană și inflamație, toate acestea putând fi factori care contribuie la multe procese de boli cronice, inclusiv:

• Toate bolile autoimune (de exemplu, boala celiacă, artrita reumatoidă, lupusul, diabetul de tip 1)
• Boli endocrine (de exemplu, sindromul ovarelor polichistice, diabet de tip 2)
• Boli neurologice (de exemplu, boala Parkinson, scleroză multiplă, schizofrenie)
• Boli cardiovasculare
• Allerii și astm
• Toate tulburările gastrointestinale (de ex, SII, boala Crohn, colita ulcerativă, boala celiacă)
• Boala neoplazică
• Boli inflamatorii (de exemplu, artrita și alte cauze de durere articulară)
• Infecții cronice

Bariera intestinală acționează pentru a absorbi nutrienții și apa prin 2 mecanisme distincte: absorbția intra/transcelulară și absorbția paracelulară. Aceste mecanisme se bazează pe un sistem de proteine celulare complexe. Atunci când funcționează corect, sistemul de transport intracelular și joncțiunile paracelulare strânse asigură faptul că numai moleculele adecvate, cum ar fi apa și nutrienții, pot trece în GALT și în fluxul sanguin. Mecanismul de absorbție transcelulară se bazează fie pe transportul bazat pe gradient, fie pe transportul activ condus de membrană pentru a aduce moleculele în și din celulele intestinale. Transportul paracelular utilizează sistemul citoscheletal actin-miozină și 3 structuri paracelulare numite desmosomi, joncțiuni de aderență și joncțiuni strânse, pentru a împiedica sau a permite trecerea moleculelor între celulele intestinale.1 Se crede că moleculele mai mici trec prin bariera intestinală prin transport activ transcelular, în timp ce moleculele mai mari vor trece paracelular.

Multe cercetări s-au concentrat asupra importanței deosebite a mecanismelor de transport paracelular și a rolului lor în creșterea permeabilității intestinale. Inițial s-a crezut că proteinele paracelulare acționează ca un ciment, aderând strâns la celulele intestinale în permanență pentru a crea o barieră intestinală confortabilă. Acum știm că joncțiunea strânsă este un spațiu dinamic care se poate adapta la nevoile de absorbție ale organismului. Joncțiunile paracelulare dintre celulele intestinale își schimbă dramatic dimensiunea ca răspuns la modulatorul, zonulina, joncțiunile strânse fiind cele mai sensibile la această proteină.2

Zonulina

Zonulina reglează aceste joncțiuni strânse din intestinul subțire acționând asupra structurii citoscheletului, actomiozina, care își schimbă dimensiunea pentru a crea spațiu paracelular pentru a găzdui macromoleculele – un rezultat al stimulării fiziologice sau patologice.2 Secreția de zonulină este indusă de prezența bacteriilor patogene, de gliadină și de boala celiacă.2 Permeabilitatea intestinală crește rapid ca răspuns la zonulină, putând provoca un aflux de macromolecule mari dincolo de barieră. Această acțiune este rapidă și reversibilă.3 De cealaltă parte a barierei intestinale se află GALT, gata să răspundă la moleculele care necesită o acțiune a sistemului imunitar. Într-un intestin subțire sănătos, GALT ajută la promovarea toleranței mai degrabă decât la activarea imunitară. Într-o situație patologică, GALT poate, în schimb, să organizeze un răspuns imunitar împotriva antigenelor. Zonulina poate fi măsurată în cadrul unui test de sânge. Nivelurile crescute de zonulină indică o permeabilitate intestinală crescută și o frontieră perie compromisă.2

Corpii LPS

O singură moleculă care poate accesa GALT atunci când zonulina este ridicată este lipopolizaharida (LPS). LPS este o componentă membranară a bacteriilor enterice gram-negative, care poate crește nivelul citokinelor proinflamatorii atunci când se află în cantități mari în sânge.4 O margine în perie intactă împiedică LPS să interacționeze cu GALT, reducând astfel riscul de inflamație sistemică. Anticorpii LPS găsiți în sânge reflectă interacțiunea GALT cu LPS, putând astfel servi ca marker util în identificarea intestinului permeabil și a severității acestuia.5

Anticorpii de actomiozină

Când joncțiunile strânse sunt compromise, componenta actomiozină devine expusă. Reamintim că actomiozina ține împreună joncțiunile strânse. Atunci când joncțiunile strânse încep să prezinte scurgeri, actomiozina expusă poate declanșa producția de anticorpi împotriva actomiozinei care se degradează. Acești anticorpi împotriva actomiozinei sunt ușor de măsurat în sânge și pot fi un marker valoros pentru detectarea leziunilor mucoasei care pot duce la creșterea permeabilității intestinale.6

Testul lactoză/manitol

Un test mai vechi pentru permeabilitatea intestinală este testul de excreție urinară de lactoză și manitol (sau ramnoză).7 Mai degrabă decât să măsoare direct permeabilitatea intestinală, acest test reflectă cantitatea și raportul dintre zaharurile mari (lactuloză) și mici (manitol sau ramnoză) nemetabolizate care sunt absorbite pasiv în intestine și excretate în urină. Se consideră că lactoza reflectă în principal absorbția paracelulară, în timp ce manitolul sau ramnoza reflectă în principal absorbția transcelulară.8 O absorbție mai mare a acestor zaharuri este frecvent întâlnită la persoanele care suferă de boala Crohn/IBD sau de boala celiacă, precum și la utilizatorii de AINS, care tind să crească permeabilitatea GI.9 Testul lactoză/mannitol a fost considerat testul standard pentru evaluarea permeabilității GI cel puțin în ultimul deceniu; cu toate acestea, ratele de excreție pot varia foarte mult în funcție de doza de zahăr, momentul recoltării, modelele individuale de excreție și consumul de AINS.9 Din cauza acestei variabilități, alte teste marker pentru permeabilitatea intestinală pot fi mai precise.

Anti-CdtB & Anti-Vinculin Abs

Anti-CdtB (toxina distensivă citoletală B) și testarea anticorpilor anti-vinculină sunt utilizate în prezent pentru a diagnostica IBS-D (IBS cu preponderență diareică) prin diferențierea acestuia de IBD. Având în vedere asocierea frecventă dintre SII și permeabilitatea intestinală crescută, aceste teste de anticorpi pot fi utile și pentru evaluarea permeabilității intestinale. CdtB este o toxină produsă de multe bacterii patogene care cauzează gastroenterită acută.10 Vinculina este o proteină citoplasmatică importantă în semnalizarea celulară și aderența în multe țesuturi, inclusiv în intestinul subțire.11

Frecvent, după o boală gastrointestinală acută, organismul poate dezvolta anticorpi împotriva CdtB care pot reacționa încrucișat cu proteina de adeziune a celulei gazdă, vinculina, prin mimetism molecular.12 Anticorpii împotriva CdtB pot elimina toxina, dar rămân în circulație și reacționează încrucișat cu vinculina din mucoasa intestinală; acest lucru poate continua să provoace leziuni mult timp după ce factorul agravant a dispărut. S-a demonstrat că nivelurile crescute de anti-CdtB indică prezența SII-D; acești markeri pot indica, de asemenea, o permeabilitate intestinală crescută concomitent.12 În plus, s-a demonstrat că nivelurile de anticorpi circulanți împotriva CdtB și vinculinei au fost corelate, într-un model de șobolan, cu un diagnostic de SIBO.10 Deși anti-vinculina și anti-CtdB nu au fost evaluate pentru diagnosticarea intestinului permeabil, după cunoștințele acestui autor, astfel de studii ar putea fi informative, deoarece nivelurile de anti-CtdB și anti-vinculină par a fi utile în evaluarea atât a severității, cât și a factorilor cauzali ai permeabilității intestinale crescute.

Rezumat

Utilizarea unor markeri de laborator specifici pentru a evalua permeabilitatea intestinală crescută poate fi foarte utilă la o persoană care are tulburări digestive, diaree sau constipație cronică. Markerii menționați mai sus nu numai că ajută la diferențierea IBS de IBD, boala celiacă și alte probleme digestive, dar oferă, de asemenea, informații despre etiologiile bolilor cronice. Într-adevăr, multe persoane care suferă de boli gastrointestinale și care sunt testate negativ pentru cauzele organice ale bolilor gastrointestinale, în ciuda faptului că sunt simptomatice, simt adesea un sentiment de ușurare atunci când li se spune că cauza care stă la baza bolii lor cronice, sau chiar a simptomelor gastrointestinale, cum ar fi constipația, diareea sau durerile abdominale, este intestinul permeabil. Deși niciun test nu este considerat încă un standard de aur clar pentru intestinul permeabil, împreună, testele de mai sus pot diagnostica cu succes permeabilitatea intestinală crescută și, prin urmare, pot orienta un clinician către un tratament adecvat.

1. Groschwitz KR, Hogan SP. Funcția de barieră intestinală: reglarea moleculară și patogeneza bolii. J Allergy Clin Immunol. 2009;124(1):3-20.
2. Fasano A. Implicații fiziologice, patologice și terapeutice ale modulării barierei intestinale mediate de zonulină: trăind viața la marginea peretelui. Am J Pathol.2008;173(5):1243-1252.
3. Fasano A. Zonulin și reglarea funcției de barieră intestinală: ușa biologică către inflamație, autoimunitate și cancer. Physiol Review. 2011;91(1):151-175.
4. Guo S, Al-Sadi R, Said HM, Ma TY. Lipopolizaharida provoacă o creștere a permeabilității joncțiunii strânse intestinale in vitro și in vivo prin inducerea expresiei membranei enterocitului și localizarea TLR-4 și CD14. Am J Pathol. 2013;182(2):375-387.
5. Bischoff SC, Barbara G, Buurman W, et al. Intestinal permeability-a new target for disease prevention and therapy. BMC Gastroenterol. 2014;14:189.
6. Vojdani A. For the Assessment of Intestinal Permeability, Size Matters (Pentru evaluarea permeabilității intestinale, mărimea contează). Altern Ther Health Med. 2013;19(1):12-24.
7. Hollander D. Intestinal permeability, leaky gut, and intestinal disorders. Curr Gastroenterol Rep. 1999;1(5):410-416.
8. Grootjans J, Thuijls G, Verdam F, et al. Non-invasive assessment of barrier integrity and function of the human gut. World J Gastrointest Surg. 2010;2(3):61-69.
9. Sequeira IR, Lentle RG, Kruger MC, Hurst RD. Standardizarea testului de permeabilitate intestinală cu lactază-manitol pentru minimizarea erorilor și promovarea comparabilității. PLoS One. 2014;9(6):e99256. Disponibil la: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0099256. Accesat la 10 octombrie 2017.
11. Pimentel M, Morales W, Pokkunuri V, et al. Autoimunity Links Vinculin to the Pathophysiology of Chronic Functional Bowel Changes following Campylobacter jejuni Infection in a Rat Model. Dig Dis Sci. 2015;60(5):1195-1205.
12. Carisey A, Ballestrem C. Vinculin, an adapter protein in control of cell adhesion signalling. Eur J Cell Biol. 2011;90(2-3):157-163.
13. Pimentel M, Morales W, Rezaie A, et al. Dezvoltarea și validarea unui biomarker pentru sindromul de intestin iritabil cu preponderență de diaree la subiecți umani. PLoS One. 2015;10(5):e0126438.

Drepturi de autor pentru imagine: <a href=’https://www.123rf.com/profile_guniita’>guniita / 123RF Stock Photo</a>

Alisun Bonville, ND, și-a primit doctoratul în medicină naturistă de la NUNM din Portland, OR, în 2009. Dr. Bonville a practicat timp de 3 ani în Portland înainte de a se întoarce în statul ei natal, Montana. Ea este proprietara, director medical și director rezident la Spring Integrative Health din Bozeman, MT. Este un cabinet privat înfloritor care se concentrează pe tulburările neuroendocrine și pe sănătatea digestivă. Dr. Bonville are o pasiune pentru combinarea medicinei convenționale și funcționale cu medicina naturală autentică. În timpul liber, ea urmărește o formare de profesor de nivel 1 în Kundalini yoga și îi place să petreacă timp în sălbăticia MT cu cei 2 fii și soțul ei.