Repararea deficitară a nepotrivirii ADN (MMR) are ca rezultat un fenotip puternic mutator cunoscut sub numele de instabilitate a microsateliților (MSI), care este un semn distinctiv al cancerelor asociate cu sindromul Lynch. MSI se caracterizează prin modificări de lungime în cadrul unor secvențe simple repetate care se numesc microsateliți. Sindromul Lynch este cauzat în principal de mutații în genele MMR, în principal MLH1 și MSH2, și mai puțin frecvent în MSH6, și rareori în PMS2, iar rearanjamentele genomice mari reprezintă 5-20 % din toate mutațiile. Metilațiile hemialelice pe linie germinală ale MLH1 sau MSH2 sunt denumite epimutații și au fost identificate ca fiind responsabile de sindromul Lynch. În plus, delețiile 3′ din linia germinală ale genei EPCAM sunt implicate în metilarea MSH2. MSI este, de asemenea, observată în aproximativ 15 % din cazurile sporadice de cancer colorectal (CCR), cancer gastric (CG) și cancer endometrial (CE) și la frecvențe mai mici în alte tipuri de cancer, adesea în asociere cu hipermetilarea genei MLH1. Trimetilarea histonei H3 pe Lys36 (H3K36 me3) este un marcaj histonic epigenetic care a fost necesar pentru MMR ADN in vivo. Astfel, mutațiile în trimetiltransferaza H3K36 SETD2 au fost raportate ca o cauză potențială a MSI. Au fost identificate diferențe genetice, epigenetice și transcriptomice între cancerele cu și fără MSI. Recentele caracterizări moleculare cuprinzătoare ale CCR, CE și CG de către The Cancer Genome Atlas indică faptul că cancerele MSI+ sunt entități biologice distincte. Mutația BRAF V600E este asociată în mod specific cu CCR sporadice MSI+ cu MLH1 metilat, dar nu este asociată cu CCR legate de sindromul Lynch. Dovezile acumulate indică un rol al interacțiunilor dintre MSI și microARN (miARN) în patogeneza cancerului MSI-pozitiv (MSI+). Ca un alt mecanism nou care stă la baza MSI, s-a demonstrat că supraexpresia miR-155 sau miR-21 reduce expresia genelor MMR. Genele-țintă ale mutațiilor frameshift cauzate de MSI sunt implicate în diverse funcții celulare, inclusiv în repararea ADN-ului (MSH3 și MSH6), în semnalizarea celulară (TGFBR2 și ACVR2A), în apoptoză (BAX), în reglarea epigenetică (HDAC2 și ARID1A) și în procesarea miARN (TARBP2 și XPO5), iar un subgrup de CCR MSI+ prezintă, conform rapoartelor, fenotipul mecanismelor miARN mutante. Mai mult, microsateliții repetați în genele miARN, cum ar fi hsa-miR-1273c, pot fi noi ținte MSI pentru CCR, iar mutațiile din regiunile de reglementare necodificatoare ale MRE11, BAX (BaxΔ2) și HSP110 (HSP110ΔE9) pot afecta eficiența chimioterapiei. Astfel, analizele MSI și alterările moleculare aferente în cancere sunt din ce în ce mai relevante în mediul clinic, iar MSI este un marker de screening util pentru identificarea pacienților cu sindrom Lynch și un factor prognostic pentru intervențiile chimioterapeutice. În această trecere în revistă, rezumăm progresele recente în patogeneza MSI și ne concentrăm asupra analizelor la nivel de genom care indică utilizarea potențială a MSI și a alterărilor conexe ca biomarkeri și noi ținte terapeutice.