Combinația imunoterapiei cu inhibitori BRAF sau MEK

Există tot mai multe dovezi că utilizarea inhibitorilor BRAF sau MEK poate duce la activarea sistemului imunitar și că aceasta are o corelație cu răspunsul clinic. Au fost raportate creșteri semnificative ale infiltrației tumorale cu celule T CD4+ și CD8+ în urma tratamentului cu vemurafenib sau dabrafenib, iar această creștere a densității celulelor T intratumorale este corelată cu o reducere a dimensiunii tumorii și o creștere a necrozei (Wilmott et al., 2012). Mai mult, în biopsiile pacienților cu progresie a bolii, densitatea intratumorală a celulelor T CD4/CD8+ a fost redusă la nivelurile observate înainte de tratamentul cu inhibitori BRAF. Aceste constatări indică faptul că inhibitorii BRAF pot crește capacitatea celulelor T citotoxice de a se infiltra în melanomul metastatic. Alte studii in vitro au arătat că tratamentul liniilor celulare cu un inhibitor BRAF induce exprimarea antigenelor de suprafață ale celulelor de melanom, care stimulează recunoașterea celulelor de melanom de către celulele T specifice antigenului. Niveluri crescute de necroză și apoptoză au fost, de asemenea, observate ca răspuns la inhibitorii BRAF care au indus un răspuns imunitar (Wargo, Cooper, & Flaherty, 2014).

S-au efectuat mai multe studii clinice pentru a evalua asocierea inhibitorilor BRAF/MEK țintiți cu imunoterapia. Un studiu de fază I cu administrare concomitentă de vemurafenib și ipilimumab a înrolat pacienți naivi la terapia anterioară (Ribas, Hodi, Callahan, Konto, & Wolchok, 2013). Prima cohortă de șase pacienți a primit ambii agenți la dozele complete aprobate, începând cu o perioadă de rodaj de 1 lună de vemurafenib cu un singur agent 960 mg de două ori pe zi, urmată de patru perfuzii de ipilimumab 3 mg/kg/greutate corporală la fiecare 3 săptămâni și doze concomitente de vemurafenib de două ori pe zi. La patru pacienți au apărut creșteri de gradul 3 ale nivelului aminotransferazelor. Într-o a doua cohortă de șase pacienți înrolați cu o doză mai mică de 720 mg de vemurafenib de două ori pe zi cu doza completă de ipilimumab, au apărut niveluri crescute ale aminotransferazelor la primii patru pacienți. În plus, doi pacienți (unul în fiecare cohortă) au prezentat creșteri de gradul 2-3 ale nivelului bilirubinei totale cu creșteri concomitente de gradul 3 ale nivelului aminotransferazelor. Toate evenimentele adverse hepatice din cele două cohorte au fost asimptomatice și reversibile după întreruperea medicamentelor din studiu sau cu administrarea de glucocorticoizi. Cu toate acestea, acest studiu a fost închis pentru înscrierea de noi pacienți din cauza toxicității hepatice severe.

Vemurafenibul a fost, de asemenea, studiat în asociere cu agentul anti-PD-L1 atezolizumab într-un studiu de fază I (Sullivan et al., 2016a). Au fost înrolate trei cohorte diferite de pacienți. Prima cohortă a primit vemurafenib 720 mg de două ori pe zi cu atezolizumab concomitent 20 mg/kg pe cale intravenoasă (IV) la fiecare 3 săptămâni. A doua cohortă a început cu o doză completă de vemurafenib 960 mg de două ori pe zi și apoi a continuat după ziua 56 cu 720 mg de două ori pe zi concomitent cu atezolizumab în doză de 15 mg/kg IV la fiecare 3 săptămâni. A treia cohortă a primit vemurafenib 960 mg de două ori pe zi până în ziua 28, când a trecut la doza mai mică de 720 mg de două ori pe zi cu atezolizumab în doză fixă de 1200 mg. Datele preliminare privind 17 pacienți au raportat un ORR de 76% la toți pacienții; ORR a fost de 33% în prima cohortă, 75% în a doua cohortă și 100% în a treia cohortă. Durata mediană a răspunsului a fost de 20,9 luni (6,9, neatinsă). Evenimentele adverse de gradul 3 legate de atezolizumab la toți pacienții au fost de 41%, cu o frecvență mai mare în prima cohortă (65% față de 33% și 38% în a doua și, respectiv, a treia cohortă). Evenimentele adverse de gradul 3 legate de vemurafenib în timpul perioadei de asociere au apărut la 59% dintre pacienți (100% în cohorta concomitentă și 50% în cohortele eșalonate). Nu au fost raportate evenimente adverse de gradul 4-5 legate de tratament. Evenimentele adverse grave legate de tratament au inclus pirexie și deshidratare (n=1), care au fost rezolvate. Nicio toxicitate legată de atezolizumab nu a dus la întreruperea tratamentului. Administrarea eșalonată a dozelor de atezolizumab și vemurafenib după rodajul vemurafenibului a fost mai bine tolerată decât administrarea concomitentă. Acest studiu include, de asemenea, o a patra cohortă de expansiune în curs de desfășurare, în care pacienții primesc o fază de tratament de inițiere de 28 de zile cu cobimetinib plus vemurafenib, urmată de o combinație triplă de vemurafenib 720 mg, cobimetinib 60 mg și atezolizumab 800 mg. Datele preliminare de la 29 de pacienți sugerează că această combinație triplă are un profil de siguranță ușor de gestionat, cu evenimente adverse similare celor observate cu atezolizumab plus vemurafenib, și o rată de răspuns neconfirmată de 83% (95% CI=64,2-94,2) (Sullivan et al., 2016b).

Combinația dintre atezolizumab și cobimetinib a fost, de asemenea, investigată într-un studiu de fază Ib în tumori solide, incluzând 20 de pacienți cu melanom metastatic (Infante et al., 2016). S-a observat un beneficiu clinic al combinației, indiferent de statutul BRAF (BRAF mutant: ORR 40%, PFS mediană de 11,9 luni; BRAF wild-type: ORR 50%, PFS mediană, 15,7 luni). Atezolizumab și cobimetinib au avut, de asemenea, un profil de siguranță ușor de gestionat, similar cu cel observat cu atezolizumab singur sau cobimetinib plus vemurafenib.

A fost evaluată, de asemenea, combinația dabrafenib și ipilimumab. Într-un studiu de fază I, dabrafenib 100 mg de două ori pe zi și ipilimumab 3 mg/kg la fiecare 3 săptămâni timp de patru doze a fost bine tolerat fără toxicitate hepatică. Cu toate acestea, adăugarea trametinibului 1 mg o dată pe zi într-o combinație triplă a fost asociată cu o rată ridicată de evenimente gastrointestinale, doi din șapte pacienți dezvoltând colită de gradul 3 complicată cu perforație (Puzanov et al., 2015). Din această cauză, înscrierea la brațul cu combinație triplă a fost oprită, în timp ce brațul cu combinație dabrafenib și ipilimumab este în curs de desfășurare. Într-un alt studiu în curs de desfășurare, se evaluează combinația triplă de dabrafenib 150 mg de două ori pe zi, trametinib 2 mg o dată pe zi și anticorpul anti-PD-L1 durvalumab (MEDI4736) în doză de 10 mg/kg la fiecare 2 săptămâni (Ribas, Butler, et al., 2015, Ribas, Puzanov, et al., 2015). Douăzeci și șase de pacienți cu melanom avansat cu mutație BRAF au fost tratați cu un ORR de 69%, iar 16 din 18 pacienți au răspunsuri în curs de desfășurare. Nu a existat o potențare a evenimentelor adverse legate de imunitate, deși s-a observat o activare imunitară post-tratament. În special, a crescut frecvența celulelor T CD8+ care infiltrează tumorile, precum și nivelurile de interferon-γ și alți factori asociați Th1 în plasmă. Este necesară o urmărire mai îndelungată pentru a confirma aceste rezultate.

Un alt studiu de fază I în curs de desfășurare este KEYNOTE-022, care investighează siguranța și eficacitatea pembrolizumabului combinat cu dabrafenib și trametinib. În datele preliminare, 15 pacienți au fost tratați cu pembrolizumab în doză de 2 mg/kg la fiecare 3 săptămâni și dabrafenib 150 mg de două ori pe zi cu trametinib 2 mg pe zi (Ribas et al., 2016). Au fost raportate toxicități limitatoare de doză la 3 pacienți; un pacient a prezentat neutropenie de gradul 4, un al doilea a prezentat o creștere de gradul 4 a alaninaminotransferazei, iar un al treilea a prezentat o creștere de gradul 3 a aspartat-transaminazei, alaninaminotransferazei și gama-glutamiltransferazei; toți trei au întrerupt tratamentul. Toate evenimentele s-au rezolvat și nu au fost observate decese legate de tratament. Zece pacienți (67%) au prezentat evenimente de gradul 3-4, iar 5 (33%) au întrerupt tratamentul. ORR neconfirmat a fost de 60%. Un studiu de fază II va evalua în continuare siguranța și eficacitatea acestei triple combinații.

.