FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanism de acțiune

Ibrutinib este un inhibitor cu moleculă mică al BTK. Ibrutinib formează o legătură covalentă cu un reziduu de cisteină din situsul activ al BTK, ceea ce duce la inhibarea activității enzimatice a BTK. BTK este o moleculă de semnalizare a căilor receptorului antigenului celulelor B (BCR) și a receptorilor de citokine. Rolul BTK în semnalizarea prin intermediul receptorilor de suprafață ai celulelor B are ca rezultat activarea căilor necesare pentru traficul, chemotaxia și aderența celulelor B. Studiile nonclinice arată că ibrutinib inhibă proliferarea și supraviețuirea celulelor B maligne in vivo, precum și migrația celulară și adeziunea la substrat in vitro.

Farmacodinamică

La pacienții cu limfom cu celule B recurent > s-a observat o ocupare de 90% a situsului activ BTK în celulele mononucleare din sângele periferic până la 24 de ore după doze de ibrutinib de ≥ 2.5 mg/kg/zi (≥ 175 mg/zi pentru o greutate medie de 70 kg).

Agregare plachetară in vitro

Ibrutinib a demonstrat inhibarea agregării plachetare induse de colagen, cu valori IC50 la 4.6 μM (2026 ng/mL), 0,8 μM (352 ng/mL) și 3 μM (1321 ng/mL) în eșantioane de sânge de la donatori sănătoși, donatori care iau warfarină și, respectiv, donatori cu disfuncție renală severă. Ibrutinibul nu a prezentat o inhibiție semnificativă a agregării plachetare pentru ADP, acid arahidonic, ristocetină și TRAP-6.

Electrofiziologie cardiacă

La o doză unică de 3 ori mai mare decât doza maximă recomandată (1680 mg), IMBRUVICA nu a prelungit intervalul QT în nicio măsură relevantă din punct de vedere clinic.

Farmacocinetică

Expunerea la ibrutinib crește cu doze de până la 840 mg (de 1,5 ori doza maximă recomandată aprobată) la pacienții cu tumori maligne cu celule B. ASC medie la starea de echilibru (coeficientul de variație în %) observată la pacienții cu 560 mg cu MCL este de 865 (69%) ng-h/mL și cu MZL este de 978 (82%) ng-h/mL, iar la pacienții cu 420 mg cu LLC/SLL este de 708 (71%) ng-h/mL, cu WM este de 707 (72%) ng-h/mL și cu cGVHD este de 1159 (50%) ng-h/mL. Concentrațiile în stare de echilibru ale ibrutinibului fără inhibitori CYP3A au fost atinse cu un raport de acumulare de 1 la 1,6 după 1 săptămână de doze zilnice multiple de 420 mg sau 560 mg.

Absorbție

Biodisponibilitatea absolută a ibrutinibului în stare de repaus alimentar a fost de 2,9% (IC 90%: 2,1, 3,9) la subiecții sănătoși. Ibrutinibul este absorbit după administrarea orală cu un Tmax median de 1 oră până la 2 ore.

Efectul alimentației

Administrarea IMBRUVICA cu o masă bogată în grăsimi și calorii (800 de calorii până la 1.000 de calorii, cu aproximativ 50% din conținutul caloric total al mesei din grăsimi) a crescut Cmax-ul ibrutinibului de 2 până la 4 ori și ASC-ul de aproximativ 2 ori, comparativ cu administrarea ibrutinibului după postul de peste zi.

Studiile in vitro sugerează că ibrutinibul nu este un substrat al proteinei p-glicoproteinei (P-gp) sau al proteinei de rezistență a cancerului de sân (BCRP).

Distribuție

Legătura reversibilă a ibrutinibului cu proteina plasmatică umană in vitro a fost de 97,3%, fără dependență de concentrație în intervalul de 50 ng/mL până la 1000 ng/mL. Volumul de distribuție (Vd) a fost de 683 L, iar volumul aparent de distribuție la starea de echilibru (Vd,ss/F) a fost de aproximativ 10.000 L.

Eliminare

Limbajul intravenos a fost de 62 L/h în condiții de post și de 76 L/h în condiții de alimentație. În concordanță cu efectul de primă trecere ridicat, clearance-ul oral aparent este de 2000 L/h în condiții de repaus alimentar și de 1000 L/h în condiții de alimentație. Timpul de înjumătățire al ibrutinibului este de 4 ore până la 6 ore.

Metabolism

Metabolismul este principala cale de eliminare pentru ibrutinib. Acesta este metabolizat în mai mulți metaboliți în principal de către citocromul P450 (CYP) 3A și într-o măsură minoră de către CYP2D6. Metabolitul activ, PCI-45227, este un metabolit dihidrodiol cu o activitate inhibitorie față de BTK de aproximativ 15 ori mai mică decât cea a ibrutinibului. Intervalul raportului mediu dintre metabolit și părinte pentru PCI-45227 la starea de echilibru este de 1 până la 2,8.

Excreție

Ibrutinib, în principal sub formă de metaboliți, este eliminat în principal prin fecale. După o singură administrare orală de ibrutinib radiomarcat, 90% din radioactivitate a fost excretată în termen de 168 ore, 80% fiind excretată în fecale și mai puțin de 10% eliminată în urină. Ibrutinibul nemodificat a reprezentat 1% din doza de ibrutinib radiomarcat excretată în fecale și niciuna în urină, restul dozei excretate fiind metaboliți.

Populații specifice

Vârsta și sexul

Vârsta și sexul nu au un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii ibrutinibului.

Pacienți cu insuficiență renală

Insuficiența renală ușoară și moderată (clearance-ul creatininei > 25 ml/min estimat prin ecuația Cockcroft-Gault) nu a avut nicio influență asupra expunerii ibrutinibului. Nu sunt disponibile date la pacienții cu insuficiență renală severă (CLcr < 25 ml/min) sau la pacienții aflați sub dializă.

Pacienți cu insuficiență hepatică

UAUC a ibrutinibului a crescut cu 2.de 7 ori la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh clasa A), de 8,2 ori la subiecții cu insuficiență hepatică moderată (Child- Pugh clasa B) și de 9,8 ori la subiecții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C) în raport cu subiecții cu funcție hepatică normală. Cmax a ibrutinibului a crescut de 5,2 ori în cazul insuficienței hepatice ușoare, de 8,8 ori în cazul insuficienței hepatice moderate și de 7 ori în cazul insuficienței hepatice severe în raport cu subiecții cu funcție hepatică normală .

Studii privind interacțiunile medicamentoase

Studii clinice și abordări bazate pe modele

Efectul inhibitorilor CYP3A asupra ibrutinibului

Coadministrarea de doze multiple de ketoconazol (inhibitor puternic al CYP3A) a crescut Cmax a ibrutinibului de 29 de ori și ASC de 24 de ori. Coadministrarea de doze multiple de voriconazol (inhibitor puternic al CYP3A) a crescut Cmax la starea de echilibru a ibrutinibului de 6,7 ori și ASC de 5,7 ori. Simulările în condiții de hrană sugerează că posaconazolul (inhibitor puternic al CYP3A) poate crește ASC a ibrutinibului de 3 până la 10 ori.

Coadministrarea de doze multiple de eritromicină (inhibitor moderat al CYP3A) a crescut Cmax la starea de echilibru a ibrutinibului cu 3.4 ori și ASC de 3 ori.

Efectul inductorilor CYP3A asupra ibrutinibului

Coadministrarea de rifampicină (inductor puternic al CYP3A) a scăzut C de ibrutinib de peste 13 ori și ASC de peste 10 ori. Simulările sugerează că efavirenz (inductor moderat al CYP3A) poate scădea ASC a ibrutinibului de 3 ori.

Studii in vitro

Efectul ibrutinibului asupra substraturilor CYP

Studiile in vitro sugerează că este puțin probabil ca ibrutinib și PCI-45227 să inhibe CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A la doze clinice. Este puțin probabil ca atât ibrutinib, cât și PCI-45227 să inducă CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A la doze clinice.

Efectul ibrutinibului asupra substraturilor transportatorilor

Studiile in vitro sugerează că ibrutinib poate inhiba transportul BCRP și P-gp la doze clinice. Administrarea concomitentă de substraturi orale ale P-gp sau BCRP cu un indice terapeutic îngust (de ex, digoxină, metotrexat) cu IMBRUVICA poate crește concentrațiile acestora.

Studii clinice

Limfom cu celule tantale

Siguranța și eficacitatea IMBRUVICA la pacienții cu MCL care au primit cel puțin un tratament anterior au fost evaluate în Studiul PCYC-1104-CA (denumit Studiul 1104) (NCT01236391), un studiu deschis, multicentric, cu un singur braț, efectuat la 111 pacienți tratați anterior. Vârsta medie a fost de 68 de ani (intervalul, 40 – 84 de ani), 77% au fost bărbați și 92% au fost de culoare albă. La momentul inițial, 89% dintre pacienți aveau un status de performanță ECOG inițial de 0 sau 1. Timpul median de la diagnosticare a fost de 42 de luni, iar numărul median de tratamente anterioare a fost de 3 (interval, de la 1 la 5 tratamente), inclusiv 11% cu transplant anterior de celule stem. La momentul inițial, 39% dintre subiecți aveau cel puțin o tumoră ≥ 5 cm, 49% aveau afectare a măduvei osoase, iar 54% aveau afectare extranodală la screening.

IMBRUVICA a fost administrat pe cale orală în doze de 560 mg o dată pe zi până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Răspunsul tumoral a fost evaluat în conformitate cu criteriile revizuite ale Grupului Internațional de Lucru (IWG) pentru limfomul non-Hodgkin (NHL). Criteriul principal de evaluare în acest studiu a fost rata globală de răspuns (ORR) evaluată de investigator. Răspunsurile la IMBRUVICA sunt prezentate în Tabelul 20.

Tabelul 20: Rata globală de răspuns (ORR) și durata răspunsului (DOR) pe baza evaluării investigatorului la pacienții cu MCL în studiul 1104

	Total (N=111)
ORR (%)	65.8
95% CI (%)	(56.2. 74.5)
CR (%)	17.1
	PR (%)	48,6
Mediana DOR luni (95% CI)	17,5 (15,8. NE)
CI = interval de încredere; CR = răspuns complet; PR = răspuns parțial; NE = neevaluabil

Un Comitet Independent de Revizuire (IRC) a efectuat citirea și interpretarea independentă a scanărilor imagistice. Revizuirea IRC a demonstrat un ORR de 69%.

Timp median până la răspuns a fost de 1,9 luni.

Limfocitoză

La inițierea tratamentului cu IMBRUVICA, o creștere temporară a numărului de limfocite (adică o creștere ≥ 50% față de valoarea inițială și peste numărul absolut de limfocite de 5.000/mcL) a apărut la 33% dintre pacienții din studiul MCL. Apariția limfocitozei izolate apare în timpul primelor câteva săptămâni de tratament cu IMBRUVICA și se rezolvă într-o perioadă mediană de 8 săptămâni.

Leucemie limfocitară cronică/Limfom limfocitar de mici dimensiuni

Siguranța și eficacitatea IMBRUVICA la pacienții cu LLC/SLL au fost demonstrate într-un studiu necontrolat și în cinci studii randomizate, controlate.

Studiul 1102

Studiul PCYC-1102-CA (denumit studiul 1102) (NCT01105247), un studiu deschis, multicentric, a fost efectuat la 48 de pacienți cu LLC tratați anterior. Vârsta mediană a fost de 67 de ani (intervalul, 37 – 82 de ani), 71% au fost bărbați și 94% au fost de culoare albă. Toți pacienții au avut un status de performanță ECOG inițial de 0 sau 1. Timpul median de la diagnosticare a fost de 80 de luni, iar numărul median de tratamente anterioare a fost de 4 (interval, de la 1 la 12 tratamente). La momentul inițial, 46% dintre subiecți aveau cel puțin o tumoră ≥ 5 cm.

IMBRUVICA a fost administrată pe cale orală, în doză de 420 mg o dată pe zi, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. ORR și DOR au fost evaluate cu ajutorul unei versiuni modificate a criteriilor International Workshop on CLL de către un comitet de evaluare independent. ORR a fost de 58,3% (95% CI: 43,2%, 72,4%), toate răspunsurile parțiale. Niciunul dintre pacienți nu a obținut un răspuns complet. DOR a variat de la 5,6 la 24,2+ luni. Mediana DOR nu a fost atinsă.

RESONATE

Studiul RESONATE (A Randomized, Multicenter, Open-label, Phase 3 Study of the Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor Ibrutinib versus Ofatumumab in Patients with Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma) (NCT01578707) a fost efectuat la pacienți cu LLC sau SLL tratați anterior. Pacienții (n=391) au fost randomizați 1:1 pentru a primi fie IMBRUVICA 420 mg zilnic până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, fie ofatumumab în doză inițială de 300 mg, urmată o săptămână mai târziu de o doză de 2000 mg săptămânal timp de 7 doze și apoi la fiecare 4 săptămâni pentru 4 doze suplimentare. Cincizeci și șapte de pacienți randomizați la ofatumumab au trecut, în urma progresiei, să primească IMBRUVICA.

Vârsta medie a fost de 67 de ani (interval, 30-88 de ani), 68% au fost bărbați și 90% au fost de culoare albă. Toți pacienții au avut o stare de performanță ECOG inițială de 0 sau 1. Studiul a înrolat 373 de pacienți cu LLC și 18 pacienți cu SLL. Timpul median de la diagnosticare a fost de 91 de luni, iar numărul median de tratamente anterioare a fost de 2 (interval, de la 1 la 13 tratamente). La momentul inițial, 58% dintre pacienți aveau cel puțin o tumoră ≥ 5 cm. Treizeci și doi la sută dintre pacienți aveau deleție 17p.

Rezultatele eficacității pentru RESONATE sunt prezentate în tabelul 21, iar curbele Kaplan-Meier pentru PFS, evaluate de un IRC conform criteriilor IWCLL, și OS sunt prezentate în figurile 1 și, respectiv, 2.

Tabelul 21: Rezultatele eficacității la pacienții cu LLC/SLL în cadrul studiului RESONATE

.

Endpoint	IMBRUVICA N=195	Ofatumumab N=196
Supraviețuire fără progresie*
Număr de evenimente (%)	35 (17.9)	111 (56.6)
Progresia bolii	26	93
Evenimente de deces	9	18
Mediana (IC 95%), luni	NE	8.1 (7,2. 8,3)
HR (95% CI)	0,22 (0,15. 0. 0.32)
Supraviețuire totală†
Numărul de decese (%)	16(8,2)	33 (16,8)
HR (95% CI)	0,43 (0,24. 0,79)
Rata totală de răspuns*	42,6%	4,1%
CI = interval de încredere; HR = hazard ratio; NE = neevaluabil *IRC evaluat. Toate răspunsurile parțiale obținute; niciunul dintre pacienți nu a obținut un răspuns complet. †Mediana OS neevaluabilă pentru niciunul dintre brațe

Figura 1: Curba Kaplan-Meier a supraviețuirii fără progresie (populație ITT) la pacienții cu LLC/SLL în cadrul programului RESONATE

Curba Kaplan-Meier a supraviețuirii fără progresie (populație ITT) la pacienții cu LLC/SLL în cadrul programului RESONATE – Ilustrație

Figura 2: Curba Kaplan-Meier a supraviețuirii fără progresie (populație ITT) la pacienții cu LLC/SLL în cadrul programului RESONATE – Ilustrație

Figura 2: Curba Kaplan-Meier a supraviețuirii globale (populația ITT) la pacienții cu LLC/SLL în cadrul programului RESONATE

Curba de urmărire la 63 de luni

Cu o urmărire globală de 63 de luni, mediana PFS evaluată de investigator conform criteriilor IWCLL a fost de 44.1 luni în brațul IMBRUVICA și, respectiv, 8,1 luni în brațul ofatumumab. Rata globală de răspuns, evaluată de investigatori, a fost de 87,2% în brațul IMBRUVICA față de 22,4% în brațul ofatumumab.

CLL/SLL cu deleție 17p (del 17p CLL/SLL) În RESONATE

RESONATE a inclus 127 de pacienți cu del 17p CLL/SLL. Vârsta mediană a fost de 67 de ani (interval, 30 – 84 de ani), 62% erau bărbați și 88% erau de culoare albă. Toți pacienții au avut o stare de performanță ECOG inițială de 0 sau 1. PFS și ORR au fost evaluate de un IRC. Rezultatele eficacității pentru LLC/SLL del 17p sunt prezentate în tabelul 22.

Tabelul 22: Rezultatele eficacității la pacienții cu LLC/SLL del 17p în cadrul studiului RESONATE

.

Endpoint	IMBRUVICA N=63	Ofatumumab N=64
Supraviețuire fără progresie*
Număr de evenimente (%)	16(25.4)	38 (59.4)
Progresia bolii	12	31
Evenimente de deces	4	7
	Mediana (IC 95%), luni	NE	5.8 (5.3. 7.9)
HR (95% CI)	0,25 (0,14. 0,45)
Rata totală de răspuns*	47.6%	4,7%
CI = interval de încredere; HR = hazard ratio; NE = neevaluabil *IRC evaluat. Toate răspunsurile parțiale au fost obținute; niciunul dintre pacienți nu a obținut un răspuns complet.

După o urmărire la 63 de luni

Cu o urmărire globală de 63 de luni, durata mediană a SFP evaluată de investigator la pacienții cu del 17p conform criteriilor IWCLL a fost de 40,6 luni în brațul IMBRUVICA și, respectiv, de 6,2 luni în brațul ofatumumab. Rata globală de răspuns, evaluată de investigatori la pacienții cu del 17p, a fost de 88,9% în cadrul brațului IMBRUVICA față de 18,8% în cadrul brațului ofatumumab.

RESONATE-2

Studiul RESONATE-2 (A Randomized, Multicenter, Open-label, Phase 3 Study of the Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor PCI-32765 versus Chlorambucil in Patients 65 Years or Older with Treatment-naïve Chronic Lymphocytic Leukemia or Small Lymphocytic Lymphoma) (NCT01722487) a fost efectuat la pacienți cu LLC sau SLL naivi de tratament care aveau vârsta de 65 de ani sau mai mult. Pacienții (n = 269) au fost randomizați 1:1 pentru a primi fie IMBRUVICA 420 mg zilnic până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, fie clorambucil la o doză inițială de 0,5 mg/kg în zilele 1 și 15 ale fiecărui ciclu de 28 de zile, pentru un maxim de 12 cicluri, cu posibilitatea de creștere a dozei intrapacient până la 0,8 mg/kg pe baza tolerabilității.

Vârsta mediană a fost de 73 de ani (intervalul, 65-90 de ani), 63% au fost bărbați și 91% au fost albi. Nouăzeci și unu la sută dintre pacienți au avut o stare de performanță ECOG inițială de 0 sau 1 și 9% au avut o stare de performanță ECOG de 2. În cadrul studiului au fost înrolați 249 de pacienți cu LLC și 20 de pacienți cu SLL. La momentul inițial, 20% dintre pacienți prezentau deleția 11q. Cele mai frecvente motive pentru inițierea tratamentului LLC includ: insuficiență medulară progresivă demonstrată prin anemie și/sau trombocitopenie (38%), limfadenopatie progresivă sau simptomatică (37%), splenomegalie progresivă sau simptomatică (30%), oboseală (27%) și transpirații nocturne (25%).

Cu o urmărire mediană de 28,1 luni, au fost observate 32 de evenimente de deces . Cu 41% dintre pacienți care au trecut de la clorambucil la IMBRUVICA, analiza supraviețuirii globale în populația de pacienți ITT a avut ca rezultat un HR statistic semnificativ de 0,44 și estimări ale ratei de supraviețuire la 2 ani de 94,7% și, respectiv, 84,3% în brațele IMBRUVICA și clorambucil.

Rezultatele eficacității pentru RESONATE-2 sunt prezentate în Tabelul 23, iar curba Kaplan-Meier pentru PFS, evaluată de un IRC în conformitate cu criteriile IWCLL, este prezentată în Figura 3.

Tabelul 23: Rezultatele eficacității la pacienții cu LLC/SLL în cadrul studiului RESONATE-.2

.

Endpoint	IMBRUVICA N=136	Clorambucil N=133	Clorambucil N=133
Supraviețuire fără progresie*
Numărul de evenimente (%)	15 (11.0)	64 (48.1)
Progresia bolii	12	57
Evenimente de deces	3	7
Mediana (IC 95%), luni	NE	18.9(14,1. 22,0)
HR† (95% CI)	0,16(0,09. 0,28)
Rata totală de răspuns* (CR + PR)	82.4%	35,3%
Valoare-P	<0,0001
*IRC evaluată; Cinci subiecți (3,7%) în brațul IMBRUVICA și doi subiecți (1.5%) în brațul Clorambucil au obținut răspuns complet †HR = hazard ratio; NE = neevaluabil

Figura 3: Curba Kaplan-Meier a supraviețuirii fără progresie (populație ITT) la pacienții cu LLC/SLL în cadrul RESONATE-2

Cursă de urmărire la 55 de luni

Cu o urmărire globală de 55 de luni, mediana PFS nu a fost atinsă în brațul IMBRUVICA.

HELIOS

Studiul HELIOS (Studiu de fază 3 randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo al Ibrutinib, un inhibitor al tirozin-kinazei Bruton’s (BTK), în combinație cu bendamustină și rituximab (BR) la subiecți cu leucemie limfocitară cronică/limfom limfocitar mic recidivat sau refractar) (NCT01611090) a fost efectuat la pacienți cu LLC sau SLL tratate anterior. Pacienții (n = 578) au fost randomizați 1:1 pentru a primi fie IMBRUVICA 420 mg zilnic, fie placebo în asociere cu BR până la progresia bolii, sau toxicitate inacceptabilă. Toți pacienții au primit BR timp de maximum șase cicluri de 28 de zile. Bendamustina a fost administrată în doză de 70 mg/m² perfuzată IV timp de 30 de minute în Ciclul 1, Zilele 2 și 3, și în Ciclurile 2-6, Zilele 1 și 2, pentru maximum 6 cicluri, iar toți pacienții au avut o CLCr ≥ 40 ml/min la momentul inițial. Â Rituximab a fost administrat la o doză de 375 mg/m² în primul ciclu, Ziua 1, și 500 mg/m² în Ciclurile 2 până la 6, Ziua 1.

Vârsta mediană a fost de 64 de ani (interval, 31 până la 86 de ani), 66% au fost bărbați și 91% au fost albi. Toți pacienții au avut o stare de performanță ECOG inițială de 0 sau 1. Timpul median de la diagnostic a fost de 5,9 ani, iar numărul median de tratamente anterioare a fost de 2 (interval, de la 1 la 11 tratamente). La momentul inițial, 56% dintre pacienți aveau cel puțin o tumoră ≥ 5 cm și 26% prezentau del11q.

Rezultatele eficacității pentru HELIOS sunt prezentate în tabelul 24, iar curbele Kaplan-Meier pentru PFS sunt prezentate în figura 4.

Tabelul 24: Rezultatele eficacității la pacienții cu LLC/SLL în HELIOS

.

Endpoint	IMBRUVICA + BR N=289	Placebo + BR N=289
Supraviețuire fără progresie*
Număr de evenimente (%)	56(19.4)	183 (63,3)
Mediana (95% CI), luni	NE	13,3 (11,3. 13. 13.9)
HR (95% CI)	0,20 (0,15. 0,28)
Rata totală de răspuns*	82,7%	67.8%
BR = bendamustină și rituximab; IC = interval de încredere; HR = hazard ratio; NE = neevaluabil *IRC evaluat, douăzeci și patru de subiecți (8,3%) în brațul IMBRUVICA + BR și șase subiecți (2.1%) în brațul placebo + BR au obținut răspuns complet

Figura 4: Curba Kaplan-Meier a supraviețuirii fără progresie (populație ITT) la pacienții cu LLC/SLL în HELIOS

iLLUMINATE

Studiul iLLUMINATE (un studiu multicentric al ibrutinibului în asociere cu obinutuzumab versus clorambucil în asociere cu obinutuzumab) (NCT02264574) a fost efectuat la pacienții cu LLC sau SLL naivă de tratament. Pacienții aveau vârsta de 65 de ani sau mai mult sau < 65 de ani cu afecțiuni medicale coexistente, funcție renală redusă, măsurată prin clearance-ul creatininei < 70 ml/min, sau prezența mutației del 17p/TP53. Pacienții (n = 229) au fost randomizați 1:1 pentru a primi fie IMBRUVICA 420 mg zilnic până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, fie clorambucil în doză de 0,5 mg/kg în zilele 1 și 15 din fiecare ciclu de 28 de zile, timp de 6 cicluri. În ambele brațe, pacienții au primit 1.000 mg de obinutuzumab în Zilele 1, 8 și 15 ale primului ciclu, urmat de tratament în prima zi a 5 cicluri ulterioare (în total 6 cicluri, de 28 de zile fiecare). Prima doză de obinutuzumab a fost împărțită între Ziua 1 (100 mg) și Ziua 2 (900 mg).

Vârsta mediană a fost de 71 de ani (intervalul, de la 40 la 87 de ani), 64% au fost bărbați și 96% au fost albi. Toți pacienții au avut o stare de performanță ECOG inițială de 0 (48%) sau 1-2 (52%). În cadrul studiului au fost înrolați 214 pacienți cu LLC și 15 pacienți cu SLL. La momentul inițial, 65% dintre pacienți prezentau LLC/SLL cu factori de risc ridicat (mutație del 17p/TP53 , del 11q sau regiune variabilă nemutată a lanțului greu al imunoglobulinelor (IGHV) nemutată). Cele mai frecvente motive pentru inițierea tratamentului LLC au inclus: limfadenopatie (38%), transpirații nocturne (34%), insuficiență medulară progresivă (31%), oboseală (29%), splenomegalie (25%) și limfocitoză progresivă (21%).

Cu o durată mediană de urmărire în cadrul studiului de 31 de luni, rezultatele eficacității pentru iLLUMINATE evaluate de un IRC în conformitate cu criteriile IWCLL sunt prezentate în Tabelul 25, iar curba Kaplan-Meier pentru SFP este prezentată în Figura 5.

Tabelul 25: Rezultatele eficacității la pacienții cu LLC/SLL în cadrul iLLUMINATE

.

.

Endpoint	IMBRUVICA + Obinutuzumab N=113	Clorambucil + Obinutuzumab N=116
Supraviețuire fără progresie*
Numărul de evenimente (%)	24(21)	74 (64)
Progresia bolii	11	64
Evenimente mortale	13	10
Mediana (IC 95%), luni	NE	19.0(15,1. 22,1)
HR (IC 95%)	0,23 (0,15. 0,37)
Valoare-P†	<0,0001
Rata totală de răspuns (%)*	88.5	73,3
CR‡ (%)	19,5	7,8
PR§ (%)	69,0	65.5
HR = hazard ratio; NE = neevaluabil *IRC-evaluat †Valoarea P provine din testul log-rank nestratificat ‡Include 1 pacient din brațul IMBRUVICA + obinutuzumab cu un răspuns complet cu recuperare medulară incompletă (CRi) §PR = nPR +PR

Figura 5: Curba Kaplan-Meier a supraviețuirii fără progresie (populație ITT) la pacienții cu LLC/SLL în iLLUMINATE

În populația cu risc înalt de LLC/SLL (mutație del 17p/TP53, del 11q, sau IGHV nemutat), PFS HR a fost de 0.15 .

E1912

Studiul E1912 (Studiu randomizat de fază III al terapiei pe bază de Ibrutinib față de chimioimunoterapia standard cu Fludarabină, Ciclofosfamidă și Rituximab la pacienții tineri netratați cu leucemie limfocitară cronică ) (NCT02048813) a fost efectuat la pacienți adulți cu vârsta de 70 de ani sau mai tineri, cu LLC sau SLL netratată anterior și care necesită terapie sistemică. Toți pacienții au avut o CLcr > 40 ml/min la momentul inițial. Au fost excluși pacienții cu deleție 17p. Pacienții (n =529) au fost randomizați 2:1 pentru a primi fie IMBRUVICA plus rituximab (R), fie FCR. IMBRUVICA a fost administrat în doze de 420 mg pe zi până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Fludarabina a fost administrată la o doză de 25 mg/m², iar ciclofosfamida a fost administrată la o doză de 250 mg/m², ambele în zilele 1, 2 și 3 ale ciclurilor 1-6. Rituximab a fost inițiat în Ciclul 2 pentru brațul IMBRUVICA + R și în Ciclul 1 pentru brațul FCR și a fost administrat în doză de 50 mg/m² în Ziua 1 a primului ciclu, 325 mg/m² în Ziua 2 a primului ciclu și 500 mg/m² în Ziua 1 a 5 cicluri ulterioare, pentru un total de 6 cicluri. Fiecare ciclu a fost de 28 de zile.

Vârsta mediană a fost de 58 de ani (interval, 28-70 de ani), 67% au fost bărbați, 90% au fost de culoare albă și 98% au avut un status de performanță ECOG de 0-1. La momentul inițial, 43% dintre pacienți se aflau în stadiul Rai 3 sau 4 și 59% dintre pacienți prezentau factori de risc ridicat (mutație TP53 , del11q sau IGHV nemutat).

Cu o durată mediană de urmărire în cadrul studiului de 37 de luni, rezultatele privind eficacitatea pentru E1912 sunt prezentate în tabelul 26. Curbele Kaplan-Meier pentru PFS, evaluate în conformitate cu criteriile IWCLL este prezentată în Figura 6.

Tabelul 26: Rezultatele eficacității la pacienții cu LLC/SLL în E1912

Endpoint	IMBRUVICA + R N=354	FCR N=175
Supraviețuirea fără progresie
Numărul de evenimente (%)	41(12)	44(25)
Progresie a bolii	39	39	38
Evenimente mortale	2	6
Mediana (IC 95%), luni	NE (49.4. NE)	NE (47,1. NE)
HR (95% CI)	0,34(0,22. 0,52)
ValoareP*	<0.0001
FCR = fludarabină, ciclofosfamidă și rituximab; HR = raport de risc; R = rituximab; NE = neevaluabil *Valoarea P provine din testul log-rank nestratificat.

Figura 6: Curba Kaplan-Meier a supraviețuirii fără progresie (populație ITT) la pacienții cu LLC/SLL în E1912

Cu o durată mediană de urmărire în studiu de 49 de luni, mediana supraviețuirii globale nu a fost atinsă, cu un total de 23 decese: 11 (3%) în brațele de tratament IMBRUVICA plus rituximab și 12 (7%) în brațele de tratament FCR.

Limfocitoză

La inițierea tratamentului cu IMBRUVICA ca agent unic, s-a înregistrat o creștere a numărului de limfocite (de ex, creștere ≥ 50% față de valoarea inițială și peste un număr absolut de limfocite de 5.000/mcL) a apărut la 66% dintre pacienții din studiile privind LLC. Apariția limfocitozei izolate are loc în prima lună de tratament cu IMBRUVICA și se rezolvă într-o perioadă mediană de 14 săptămâni (interval, 0,1 până la 104 săptămâni). Atunci când IMBRUVICA a fost administrat în asociere, limfocitoza a fost de 7% cu IMBRUVICA + BR față de 6% cu placebo + BR și de 7% cu IMBRUVICA + obinutuzumab față de 1% cu clorambucil + obinutuzumab.

Macroglobulinemia Waldenström

Siguranța și eficacitatea IMBRUVICA la pacienții cu MM au fost demonstrate în două studii cu un singur braț și un studiu randomizat, controlat.

Studiul 1118 și brațul de monoterapie INNOVATE

Siguranța și eficacitatea IMBRUVICA în MM au fost evaluate în cadrul studiului PCYC-1118E (denumit studiul 1118) (NCT01614821), un studiu deschis, multicentric, cu un singur braț, efectuat la 63 de pacienți tratați anterior. Vârsta mediană a fost de 63 de ani (intervalul, 44 – 86 de ani), 76% au fost bărbați și 95% au fost de culoare albă. Toți pacienții au avut o stare de performanță ECOG inițială de 0 sau 1. Timpul mediu de la diagnosticare a fost de 74 de luni, iar numărul mediu de tratamente anterioare a fost de 2 (intervalul de la 1 la 11 tratamente). La momentul inițial, valoarea mediană a IgM serice a fost de 3,5 g/dL (interval, de la 0,7 la 8,4 g/dL). IMBRUVICA a fost administrat pe cale orală în doză de 420 mg o dată pe zi până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Răspunsurile au fost evaluate de către investigatori și un IRC folosind criterii adoptate de Atelierul Internațional de Macroglobulinemie WaldenstrÃ&para;m. Răspunsurile, definite ca răspuns parțial sau mai bun, per IRC, sunt prezentate în tabelul 27.

Tabelul 27: Rata de răspuns și durata răspunsului (DOR) pe baza evaluării IRC la pacienții cu MM din studiul 1118

	Total (N=63)
Răspunsul (RC+VGPR+PR). (%)	61,9
95% CI (%)	(48,8. 73,9)
Răspuns complet (CR)	0
Răspuns parțial foarte bun (VGPR). (%)	11,1
Răspuns parțial (PR). (%)	50,8
Durată medie a răspunsului, luni (interval)	NE (2,8+. 18,8+)
CI = interval de încredere; NE = neevaluabil

Durata mediană a răspunsului a fost de 1.2 luni (interval, 0,7-13,4 luni).

Brațul de monoterapie INNOVATE a inclus 31 de pacienți cu MM tratată anterior, la care nu a reușit un tratament anterior care conținea rituximab și care au primit IMBRUVICA ca agent unic. Vârsta mediană a fost de 67 de ani (interval, 47 până la 90 de ani). Optzeci și unu la sută dintre pacienți au avut o stare de performanță ECOG inițială de 0 sau 1, iar 19% au avut o stare de performanță ECOG inițială de 2. Numărul median de tratamente anterioare a fost de 4 (interval, de la 1 la 7 tratamente). Rata de răspuns observată în brațul de monoterapie INNOVATE a fost de 71% (0% CR, 29% VGPR, 42% PR). Cu o durată mediană de urmărire în cadrul studiului de 34 de luni (interval, de la 8,6+ la 37,7 luni), durata mediană a răspunsului nu a fost atinsă.

INNOVATE

Studiul INNOVATE (A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Study of Ibrutinib or Placebo in Combination with Rituximab in Subjects with Waldenströ¶m’s Macroglobulinemia) (NCT02165397) a fost efectuat la pacienți cu MM naivi de tratament sau tratați anterior. Pacienții (n = 150) au fost randomizați 1:1 pentru a primi fie IMBRUVICA 420 mg zilnic, fie placebo în combinație cu rituximab până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Rituximab a fost administrat săptămânal la o doză de 375 mg/m² timp de 4 săptămâni consecutive (săptămânile 1-4), urmat de o a doua cură de rituximab săptămânal timp de 4 săptămâni consecutive (săptămânile 17-20). Măsura principală de eficacitate este supraviețuirea fără progresie (PFS) evaluată de un IRC cu o măsură suplimentară de eficacitate a ratei de răspuns.

Vârsta mediană a fost de 69 de ani (interval, 36-89 de ani), 66% au fost bărbați și 79% au fost albi. Nouăzeci și trei la sută dintre pacienți au avut o stare de performanță ECOG inițială de 0 sau 1, iar 7% dintre pacienți au avut o stare de performanță ECOG inițială de 2. Patruzeci și cinci la sută dintre pacienți au fost naivi la tratament, iar 55% dintre pacienți au fost tratați anterior. În rândul pacienților tratați anterior, numărul mediu de tratamente anterioare a fost de 2 (interval de la 1 la 6 tratamente). La momentul inițial, valoarea mediană a IgM serice a fost de 3,2 g/dL (interval, 0,6 până la 8,3 g/dL), iar mutațiile MYD88 L265P au fost prezente la 77% dintre pacienți, absente la 13% dintre pacienți, iar 9% dintre pacienți nu au putut fi evaluați pentru statutul de mutație.

Rezultatele eficacității pentru INNOVATE, așa cum au fost evaluate de un IRC, sunt prezentate în Tabelul 28, iar curbele Kaplan-Meier pentru PFS sunt prezentate în Figura 7.

Tabelul 28: Rezultatele eficacității la pacienții cu MM în INNOVATE

.

.

Endpoint	IMBRUVICA + R N=75	Placebo + R N=75	Placebo + R N=75
Supraviețuirea fără progresie
Numărul de evenimente (%)	14(19)	42 (56)
Mediana (95% CI), luni	NE	20.3 (13,7. 27,6)
HR (95% CI)	0,20 (0,11.0,38)
Valoare-P*	<0.0001
Rata de răspuns (CR+VGPR+PR)†	72%	32%
95% CI	(0,62. 0,82)	(0.21. 0.43)
Răspuns complet (RC)	3%	1%
Răspuns parțial foarte bun (VGPR)
Răspuns parțial foarte bun (VGPR)	23%	4%
Răspuns parțial (PR)	47%	27%
Durata medie a răspunsului, luni (interval)	NE(1.9+. 36.4+)	21.2(4.6. 25.8)
CI = interval de încredere; HR = raport de risc; NE = neevaluabil; R = rituximab *Valoarea P este din testul log-rank stratificat în funcție de WM IPSS (low, med, high) și numărul de regimuri anterioare de tratament sistemic (0, ≥1) †Valoarea P asociată cu rata de răspuns a fost <0,0001. Durata mediană de urmărire în cadrul studiului = 26.5 luni

Figura 7: Curba Kaplan-Meier a supraviețuirii fără progresie (populație ITT) la pacienții cu MM în INNOVATE

O analiză exploratorie a demonstrat o îmbunătățire susținută a hemoglobinei (definită ca o creștere de ≥ 2 g/dL față de valoarea inițială timp de cel puțin 8 săptămâni fără transfuzii de sânge sau suport de factori de creștere) la 65% dintre pacienții din grupul IMBRUVICA + R și la 39% dintre pacienții din grupul placebo + R.

Limfomul zonei marginale

Siguranța și eficacitatea IMBRUVICA în MZL au fost evaluate în Studiul PCYC-1121-CA (denumit Studiul 1121) (NCT01980628), un studiu deschis, multicentric, cu un singur braț, efectuat la pacienți care au primit cel puțin un tratament anterior. Analiza eficacității a inclus 63 de pacienți cu 3 subtipuri de MZL: țesut limfoid asociat cu mucoasa (MALT; N=32), ganglionare (N=17) și splenice (N=14). Vârsta mediană a fost de 66 de ani (intervalul, 30 – 92 de ani), 59% erau femei și 84% erau de culoare albă. Nouăzeci și doi la sută dintre pacienți au avut un status de performanță ECOG inițial de 0 sau 1 și 8% au avut un status de performanță ECOG 2. Timpul median de la diagnosticare a fost de 3,8 ani, iar numărul median de tratamente anterioare a fost de 2 (interval, de la 1 la 9 tratamente).

IMBRUVICA a fost administrat pe cale orală în doze de 560 mg o dată pe zi până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Răspunsurile au fost evaluate de către investigatori și un IRC folosind criterii adoptate din criteriile Grupului Internațional de Lucru pentru limfom malign. Răspunsurile per IRC sunt prezentate în Tabelul 29.

Tabelul 29: Rata globală de răspuns (ORR) și durata răspunsului (DOR) pe baza evaluării IRC la pacienții cu MZL în studiul 1121

	Total (N=63)
Rata de răspuns (CR + PR), (%)	46.0%
95% CI (%)	(33,4. 59,1)
Răspuns complet (RC), (%)	3.2
Răspuns parțial (PR), (%)	42,9
Durată medie a răspunsului, luni (interval)
Durată medie a răspunsului, luni (interval)	NE (16,7. NE)
CI = interval de încredere; NE = neevaluabil Timp mediu de urmărire în cadrul studiului = 19,4 luni

Timp mediu până la răspuns a fost de 4,5 luni (interval, de la 2,3 la 16,4 luni). Ratele globale de răspuns au fost de 46,9%, 41,2% și 50,0% pentru cele 3 subtipuri de MZL (MALT, ganglionar, splenic), respectiv.

Boala cronică grefă contra gazdă

Siguranța și eficacitatea IMBRUVICA în cGVHD au fost evaluate în Studiul PCYC-1129-CA (denumit Studiul 1129) (NCT02195869), un studiu deschis, multicentric, cu un singur braț, efectuat la 42 de pacienți cu cGVHD după eșecul terapiei cu corticosteroizi de primă linie și care au necesitat terapie suplimentară.

Vârsta mediană a fost de 56 de ani (interval, 19 până la 74 de ani), 52% au fost bărbați și 93% au fost albi. Cele mai frecvente tumori maligne de bază care au condus la transplant au fost leucemia limfocitară acută, leucemia mieloidă acută și LLC. Timpul median de la diagnosticul de cGVHD a fost de 14 luni, numărul median de tratamente anterioare cu cGVHD a fost de 2 (interval, de la 1 la 3 tratamente), iar 60% dintre pacienți au avut un scor de performanță Karnofsky ≤ 80. Majoritatea pacienților (88 %) aveau cel puțin 2 organe implicate la momentul inițial, organele cel mai frecvent implicate fiind gura (86 %), pielea (81 %) și tractul gastrointestinal (33 %). Doza zilnică mediană de corticosteroizi (prednison sau echivalentul prednisonului) la momentul inițial a fost de 0,3 mg/kg/zi, iar 52% dintre pacienți primeau în continuare imunosupresoare în plus față de corticosteroizi sistemici la momentul inițial. Profilaxia pentru infecții a fost gestionată conform ghidurilor instituționale, 79% dintre pacienți primind combinații de sulfonamide și trimetoprim și 64% primind derivați triazolici.

IMBRUVICA a fost administrată pe cale orală în doză de 420 mg o dată pe zi. Răspunsurile au fost evaluate de către investigatori utilizând criteriile de răspuns ale Grupului de consens al Institutului Național de Sănătate (NIH) din 2005, cu două modificări pentru a se alinia la criteriile de răspuns actualizate ale Grupului de consens al NIH din 2014. Rezultatele eficacității sunt prezentate în tabelul 30.

Tabelul 30: Cea mai bună rată de răspuns global (ORR) și rata de răspuns susținut pe baza evaluării investigatorului* la pacienții cu cGVHD în studiul 1129

.

	Total (N=42)
ORR	28 (67%)
95% CI	(51%. 80%)
Răspuns complet (RC)	9 (21%)
Răspuns parțial (RP)	19 (45%)
Rata de răspuns complet (RC)	9 (21%)
Răspuns parțial (RP)	19 (45%)
Rata de răspuns susținut†	20 (48%)
CI = interval de încredere *Evaluarea investigatorului pe baza criteriilor de răspuns NIH 2005 cu două modificări (a adăugat „neevaluabil” pentru organele cu anomalii noncGVHD, și modificarea scorului organelor de la 0 la 1 nu a fost considerată progresie a bolii) †Rata de răspuns susținut este definită ca fiind proporția de pacienți care au obținut o RC sau PR susținută timp de cel puțin 20 de săptămâni.

Durata mediană a răspunsului care coincide cu prima evaluare programată a răspunsului a fost de 12,3 săptămâni (intervalul, 4,1 până la 42,1 săptămâni). Răspunsurile au fost observate în toate organele implicate pentru cGVHD (piele, gură, tractul gastrointestinal și ficat).

Răspunsurile au fost susținute de analizele exploratorii ale deranjării simptomelor raportate de pacienți, care au arătat o scădere cu cel puțin 7 puncte a scorului sumar general al Scalei Lee a simptomelor la 24% (10/42) dintre pacienți la cel puțin 2 vizite consecutive.

.