Prevalența SOPC în rândul populației și în cadrul familiilor variază în funcție de criteriile de diagnostic utilizate. Fiecare lucrare trebuie interpretată în acest cadru (adică în limitele definiției utilizate), iar constatările bazate pe un set de criterii nu pot fi transferate a priori la un set de familii sau la o populație definită pe baza altor criterii. Majoritatea criteriilor utilizate pentru diagnosticarea sindromului sunt trăsături continue, cum ar fi gradul de hirsutism, nivelurile de androgeni circulanți, gradul de neregularitate menstruală și chiar morfologia ovarului. Unele definiții se bazează pe comparația cu o populație „normală”, dar, așa cum există multe definiții ale SOPC, există, de asemenea, multe definiții ale normalului folosite pentru femeile de control. Unele criterii au o limită mai arbitrară pentru atribuirea statutului de anormalitate. De exemplu, care este numărul absolut de foliculi mici subcapsulari care sunt necesari pentru a avea ovare polichistice? Aceasta este privită ca o trăsătură nominală, dar cel mai probabil reprezintă o trăsătură continuă. Ce valoare absolută la o evaluare a hirsutismului Ferriman-Galway se califică drept hirsuție – este un scor de 6, 8 sau 10? Chiar și desemnarea neregularității menstruale, pe care am considera-o drept condiția sine qua non a sindromului (sau cel puțin a sechelelor metabolice care stau la baza acestuia) este supusă aceluiași control. Oare o femeie cu opt menstruații pe an nu se califică drept candidată pentru un diagnostic de SOPC? Dar una cu 36 de episoade?

În contextul definiției trebuie interpretate aceste studii de epidemiologie genetică. Cea mai bună dovadă pentru distribuția în populație a unuia dintre criteriile frecvent utilizate pentru SOPC este cea a ovarelor polichistice. Ovarele polichistice sunt definite pe ecografie în conformitate cu criteriile frecvent citate de Adams și asociații,2 care includ prezența a 8 sau mai multe chisturi foliculare periferice de 10 mm sau mai puțin, cu o stromă ovariană centrală crescută. Când Polson și colaboratorii3 au examinat un grup mare de voluntare din populația generală din Anglia, au constatat că 22% din 257 de femei prezentau ovare polichistice prin examinare ecografică; cu toate acestea, o treime dintre acestea aveau cicluri menstruale regulate. O prevalență similară a morfologiei ovarelor polichistice detectate prin ecografie a fost constatată la o populație din Noua Zeelandă.4 Alte studii au confirmat că aproximativ 25% dintre femeile cu cicluri normale prezintă ovare polichistice la examinarea ecografică.5 Atunci când un subgrup de femei cu ovare polichistice a fost evaluat endocrinologic, mai puțin de jumătate dintre ele prezentau un nivel anormal de ridicat de testosteron.6 Cu toate acestea, pe măsură ce criteriile de diagnosticare a sindromului endocrinologic au fost extinse pentru a include simptome (menstruație neregulată și/sau hirsutism) sau o anomalie biochimică (nivel ridicat de testosteron și/sau LH), în cele din urmă 92% dintre aceste femei cu ovare polichistice prezentau o altă anomalie. Desigur, este tentant să postulăm ce procent de femei cu ovare normale la ecografie ar avea și ele una dintre aceste anomalii. Ovarele polichistice nu indică neapărat prezența sindromului endocrin.

Prevalența tulburărilor menstruale în rândul femeilor americane de vârstă reproductivă a fost raportată la 53 la 1.000 de femei, conform datelor National Health Interview Survey.7 Aceasta a fost cea mai frecventă afecțiune ginecologică raportată și a reprezentat mai mult de 50% din toate plângerile ginecologice. Aceste date au inclus femei cu vârsta de până la 50 de ani (multe dintre ele pot fi la menopauză sau au experimentat o ameliorare a tulburărilor menstruale odată cu vârsta) și au exclus femeile cu vârsta mai mică de 18 ani (se crede că PCOS prezintă tulburări menstruale perimenstruale), astfel încât este posibil să tindă să subestimeze prevalența tulburărilor menstruale în rândul a ceea ce noi numim femei de vârstă reproductivă. Din experiența noastră, până la 80% dintre femeile care sunt recrutate pe baza oligomenoreei (6 sau mai puține menstruații pe an) au SOPC. Este mai dificil de determinat intervalul valorilor normale ale testosteronului în populația feminină; acest lucru depinde în mare măsură de tipul de test utilizat, precum și de sursa controalelor normale.

Astfel, este dificil, din aceste date diverse, să se prevadă ce procent din populația feminină poate avea sindromul endocrinologic complet de SOPC. Extrapolând din datele privind prevalența tulburărilor menstruale și din datele privind morfologia ovariană, am estimat că între 5% și 10% din populația feminină ar putea fi afectată.

Studii etnice

Deși ne lipsesc cunoștințele bazate pe populație pentru a defini prevalența multor criterii ale SOPC, au existat multiple rapoarte de caz sau serii care sugerează că există în majoritatea grupurilor etnice majore, deși fenotipul variază în funcție de etnie. Aono și colaboratorii8 au identificat un grup de 11 femei japoneze cu ovare polichistice identificate prin laparoscopie sau laparotomie, care prezentau un nivel mediu de testosteron și un raport LH/FSH semnificativ ridicat în comparație cu controalele etnice. Pacientele cu ovare polichistice au avut un răspuns exagerat al secreției de LH atât la o perfuzie de hormon de eliberare a gonadotropinei, cât și la o perfuzie de estrogen conjugat, în aceeași măsură în care fusese raportat anterior la pacientele cu SOPC din grupuri americane și europene.

Carmina și colaboratorii9 au studiat o cohortă de 75 de paciente cu anovulație cronică hiperandrogenă compusă din 25 de japoneze, 25 de italience și 25 de americance hispanice în comparație cu martorii etnici. Participantele au fost caracterizate pe baza istoricului, a examenului fizic, a aspectului ultrasonic al ovarelor, a nivelurilor de gonadotropine și steroizi sexuali și a sensibilității la insulină. Femeile din Japonia au fost mai puțin obeze și nu au fost hirsute în comparație cu celelalte grupuri etnice. Toate grupurile au avut niveluri similare de testosteron și LH și o incidență similară a ovarelor polichistice la ecografie. Androgenii suprarenali au fost ridicați la un număr comparabil de pacienți și într-un grad similar. Rezistența la insulină, măsurată prin constanta de disociere a unui test de toleranță la insulină, a fost semnificativ ridicată, dar similară în toate grupurile. Aceste date sugerează că etnia poate juca un rol semnificativ în fenotipul sindromului.

Studii familiale

Studiile anterioare ale familiilor de femei cu SOPC au constatat o incidență ridicată a rudelor afectate. Aproape toate au sugerat un mod dominant de moștenire. La prima vedere, acest lucru ar sugera o boală genetică simplă, una care se pretează ușor la analiza de legătură, având în vedere o formă mendeliană de moștenire. Cu toate acestea, aceste studii au utilizat diferite criterii pentru identificarea probandelor cu sindrom, precum și caracterizarea incompletă sau superficială a celorlalți membri ai familiei. De asemenea, niciun studiu nu a fost lipsit de prejudecata de constatare menționată mai sus, care tinde să studieze familii cu mai multe femei afectate. Multe dintre studii suferă, de asemenea, de o prejudecată de informare în încercarea de a determina caracteristicile reproductive la persoane care nu sunt la vârsta reproductivă. De exemplu, cum atribuiți statutul de afectată unei mame aflate în postmenopauză (sau castrate chirurgical) a unui proband cu SOPC – pe baza amintirilor acesteia cu privire la istoricul menstrual sau la starea hiperandrogenică? Ce faceți cu o soră care este premenstruală? Și, bineînțeles, toate aceste studii ridică întrebarea cu privire la fenotipul masculin, dacă acesta chiar există. Tabelul 1 sintetizează modul de moștenire sugerat. Tabelul 2 oferă procentul de surori și mame afectate. Fenotipul masculin propus este prezentat în Tabelul 3.

TABELUL 1. Rezumatul criteriilor de diagnostic pentru probandă în studiile familiale de SOPC și modul propus privind moștenirea

PCOS, sindromul ovarelor polichistice; CAH, hiperplazie suprarenală congenitală; SHBG, globulină de legare a hormonilor sexuali.

TABELUL 2. Rezumatul rudelor de sex feminin afectate de trăsătură în familiile probandelor cu SOPC

PCOS, sindromul ovarelor polichistice.

TABELUL 3. Fenotipuri masculine propuse în studiile familiale de SOPC

PCOS, sindromul ovarelor polichistice.

Cooper și Clayton,10 în primul studiu mai amplu al PCOS familial, au încercat să identifice și să caracterizeze alți membri ai familiei de femei albe afectate. Toți pacienții afectați au fost identificați ca având „sindromul Stein-Leventhal” cu anomalii clinice și biochimice implicite, deși nu au fost identificate manifestările exacte. Cu toate acestea, toate probandele aveau ovarele diagnosticate ca fiind polichistice, fie pe baza unei rezecții wedge, fie pe baza unei culdoscopii. Au fost studiate doar rudele de sex feminin de gradul întâi ale probandelor identificate, iar acestea au fost comparate cu un grup de control. Un istoric de oligomenoree a fost mai frecvent la mamele și surorile pacientelor cu SOPC decât la cele de control. Deși rudele de sex masculin nu au fost studiate în mod specific, un chestionar a arătat că rudele de sex masculin au fost observate ca având o „pilozitate” crescută. Aceasta a fost una dintre primele inferențe publicate că bărbații ar putea fi, de asemenea, afectați. Mecanismul de moștenire propus a fost autosomal dominant cu penetranță redusă.

Givens și asociații de la Universitatea Tennessee din Memphis11,12,13 au raportat mai multe rude care prezintă membri afectați în mai multe generații. Etnia nu este precizată în mod specific pentru fiecare familie, dar cel mai mare pedigree studiat a fost identificat pe baza unei femei „negre”. Criteriile de diagnostic au fost hirsutismul și oligomenoreea cu ovare mărite. Unii membri ai arborelui genealogic au fost studiați în detaliu. Controalele nu au fost utilizate ca în alte studii. Aceste studii au fost primele care au dezvăluit unele dintre sechelele metabolice severe care pot însoți sindromul (de exemplu, diabet zaharat, rezistență la insulină, anomalii lipidice, hipertensiune arterială și arteroscleroză). Studiul acestor pedigree-uri a subliniat, de asemenea, variabilitatea fenotipului în SOPC, chiar și în cadrul aceleiași familii.

Câțiva bărbați au fost, de asemenea, studiați mai îndeaproape pentru prima dată. Într-un neam, au existat mai mulți masculi cu oligospermie și unul cu sindromul Klinefelter (47,XXY).14 La unii masculi au fost descoperite niveluri ridicate de LH. Cercetătorii au concluzionat că există o secreție anormală de gonadotropine și o funcție testiculară la unii membri masculi ai rudelor.

Când cercetătorii au clasificat membrii feminini ai rudelor pe baza hirsutismului și a oligomenoreei, au descoperit un procent ridicat de femei afectate atât prin transmitere maternă, cât și paternă, deși transmiterea paternă părea mai puternică. Acest lucru ar sugera o moștenire într-o manieră dominantă legată de X, deși în publicațiile ulterioare a fost subliniat un probabil mod de moștenire dominant.

Ferriman și Purdie15 au raportat asupra unui grup mai mare de 700 de paciente hirsute cu sau fără oligomenoree. Grupul afectat a fost clasificat pe baza hirsutismului și a ovarelor mărite (documentate printr-o tehnică învechită de contrast cu aer, cunoscută sub numele de ginecografie). S-a observat o prevalență semnificativ mai mare a hirsutismului, oligomenoreei și infertilității în rândul rudelor de gradul întâi ale femeilor hirsute decât în cazul femeilor nehirsute sau al femeilor de control. De asemenea, în acest studiu, pe baza unui chestionar, a fost observată o incidență crescută a calviției în rândul rudelor de sex masculin ale unui subgrup de paciente hirsute. Pacienții și membrii de familie afectați nu au fost caracterizați în mod sistematic nici clinic, nici endocrinologic. Autorii au concluzionat că modul de moștenire a fost o „formă(e) de moștenire dominantă modificată(e).”

Studii mai recente din Europa s-au axat pe ovarele polichistice identificate prin ecografie pentru a caracteriza SOPC. Hague și colaboratorii16 au folosit ultrasonografia de înaltă rezoluție pentru a identifica ovarele polichistice la femeile care se prezentau la o clinică de endocrinologie reproductivă plângându-se de tulburări menstruale, fenomene hiperandrogenice, obezitate și infertilitate. Rudele de gradul întâi de sex feminin au fost apoi supuse unei examinări ecografice a ovarelor. Bărbații nu au fost studiați, iar etnia nu a fost precizată. Aspectul ultrasonic al ovarelor a fost considerat a fi un marker de diagnostic mai sensibil decât simptomele sau markerii biochimici. Rapoartele de segregare au fost peste cele așteptate într-o moștenire mendeliană autosomal dominantă.

Lunde și colaboratorii17 au studiat un grup de 132 de femei norvegiene care fuseseră identificate pe baza unei rezecții ovariene în cunei comparativ cu un grup de control. Criteriile de includere ca probandă au inclus „ovare multichistice” și două sau mai multe dintre următoarele simptome: nereguli menstruale, hirsutism, infertilitate și obezitate. Constatările au fost în concordanță cu studiul anterior al lui Ferriman și Purdie. Rudele de gradul întâi de sex feminin ale pacientelor cu SOPC au avut un procent semnificativ mai mare de simptome legate de ovarele polichistice (hirsutism, neregularități menstruale și infertilitate) în comparație cu persoanele de control; rudele de gradul întâi de sex masculin ale pacientelor cu SOPC au avut o probabilitate mai mare de a avea calviție timpurie sau pilozitate excesivă în comparație cu persoanele de control. Nu a fost stabilit un mod clar de moștenire, deși autorii au considerat că rezultatele sunt în concordanță cu un mod de moștenire autosomal dominant pentru un număr mare de familii.

Un raport al lui Carey și al colegilor6 în care probații afectați și membrii familiei au fost caracterizați mai complet a sugerat o singură genă cu un model de transmitere autosomal dominant ca fiind cauza ovarelor polichistice. Probantele au fost identificate pe baza morfologiei ovarelor la ecografie, conform criteriilor analizate mai sus. Probantele și membrii familiei, inclusiv unii bărbați, au fost supuși unei evaluări mai ample, constând în anamneză; măsurarea indicilor fizici și a hirsutismului; măsurarea androgenilor serici și a altor steroizi, inclusiv a 17-OH progesteronului, a gonadotropinelor și a prolactinei; evaluarea rezistenței la insulină printr-un test de toleranță la glucoză pe cale orală la pacienții obezi; și vizualizarea cu ultrasunete a ovarelor polichistice la femei. Au fost identificate 14 familii, deși au fost disponibile informații despre doar 10 familii (de diferite etnii) pentru a efectua o analiză de segregare clasică. Statutul afectat a fost atribuit la rudele de gradul întâi pe baza unei examinări ecografice compatibile cu ovarele polichistice, iar în familia extinsă, în unele cazuri, pe baza unui istoric pozitiv sugestiv de SOPC. S-a constatat că rudele de prim grad de sex feminin au o probabilitate de 51% de a fi afectate. S-a constatat că chelia prematură este un fenotip precis pentru bărbații purtători. Dacă chelia cu model masculin este acceptată ca fenotip masculin, segregarea este în concordanță cu o moștenire autosomal dominantă.

Continuând această tendință încurajatoare către o fenotipare mai intensă a familiilor de probabili pacienți cu SOPC, Norman și asociații18 au raportat că ovarele polichistice și chelia cu model masculin sunt frecvente la rudele de gradul întâi de sex feminin și, respectiv, masculin. Acest grup a raportat, de asemenea, că mulți membri ai familiei au fost afectați de hiperinsulinemie și hipertrigliceridemie în comparație cu grupurile de control. Este posibil ca acest lucru să fi fost, de fapt, legat de faptul că unul dintre criteriile de diagnostic pentru SOPC la probande a fost scăderea nivelurilor de globulină de legare a hormonilor sexuali. Se consideră că globulina de legare a hormonilor sexuali este reglată invers de nivelurile de insulină circulantă,19 astfel încât acest factor ar fi putut selecta pentru hiperinsulinemie în familii. De asemenea, acest studiu a examinat doar un număr mic de familii (cinci).

Studii gemelare

Până de curând, a existat o lipsă relativă de studii gemelare privind SOPC. Rapoartele de caz au identificat seturi afectate de gemeni de sex feminin.20,21 Un studiu de gemeni mai mare din Australia, realizat de Jahanfar și colaboratorii22 , a raportat gemeni, atât mono- cât și dizigoți, care au fost studiați cu ajutorul ultrasunetelor, precum și al parametrilor clinici și biochimici. Etnia gemenilor și a controalelor nu a fost discutată. Dintr-o populație inițială de 500 de gemeni femeie-femeie care au fost contactați pentru a participa, în cele din urmă au fost analizate doar 34 de perechi. A existat, de asemenea, o incidență neobișnuit de mare a ovarelor polichistice la ecografie, 50% din populația studiată fiind afectată. Acest studiu a observat un grad ridicat de discordanță între gemeni pentru ovarele polichistice la ecografie. Studiul a sugerat că SOPC ar putea avea un model de moștenire mai complex decât autosomal dominant, poate legat de X sau poligenic. De asemenea, a sugerat că factorii de mediu pot juca un rol semnificativ. De asemenea, a părut să existe o componentă genetică semnificativă a nivelului de insulină la jeun, susținând și mai mult rezistența la insulină ca o potențială caracteristică familială.

Rezumat

Criteriile fenotipice incerte fac dificilă atribuirea statutului de afectat, iar diferiți autori au folosit criterii diferite. Multe dintre studii se bazează în principal pe criterii istorice pentru a face acest lucru. SOP rămâne un diagnostic de excludere, iar multe studii nu au reușit să excludă în mod sistematic potențialele fenocopii. Puține dintre studii au caracterizat pe deplin sechelele endocrinologice și metabolice ale unor pedigree-uri multiple. Fenotipul masculin rămâne incert și incomplet studiat, deși firul comun pare a fi o anumită tulburare a metabolismului androgenilor. În ciuda acestor neajunsuri, studiul agregatelor familiale a sugerat în mod constant că modul de moștenire pare a fi dominant. Acest fapt, în sine, ar tinde să excludă multe dintre celelalte etiologii rare ale hiperandrogenismului, cum ar fi deficiențele enzimelor steroidogene, care sunt autosomal recesive.

.