Acest capitol răspunde unor părți din secțiunea B(ii) din Syllabus 2017 CICM Primary Syllabus, care așteaptă de la candidatul la examen să „Descrieți absorbția și factorii care o vor influența”. Dacă cineva ar fi rugat să numească cel mai important dintre acești factori care o vor influența, ar trebui să numească coeficientul de partiție lipide-apă, care este determinat de pKa medicamentului și de pH-ul fluidelor corporale.
Prin simplificare, în soluție, acizii și bazele slabe vor fi prezente într-o anumită combinație de forme ionizate și neionizate. Dintre aceste substanțe incomplet ionizate, formele neionizate vor fi solubile în lipide, în timp ce formele ionizate nu vor fi. Proporția dintre moleculele ionizate și cele neionizate este determinată de pH-ul soluției și de pKa medicamentului (pKa fiind pH-ul la care concentrația formelor ionizate și neionizate este egală).
Pentru a simplifica și mai mult:
O substanță va deveni mai solubilă în lipide într-o soluție cu un pH asemănător cu propriul pH.
- Un acid slab este mai solubil în lipide într-o soluție acidă
- O bază slabă este mai solubilă în lipide într-o soluție alcalină.
- Un acid slab este mai solubil în apă într-o soluție alcalină
- O bază slabă este mai solubilă în apă într-o soluție acidă.
Candidatul hotărât la examen care caută literatură publicată detaliată pe această temă va găsi, de obicei, o aprofundare satisfăcătoare în orice manual important de farmacologie. Goodman și Gilman dedică aproximativ o jumătate de pagină acestui subiect. Birkett’s Pharmacology Made Easy nu abordează acest subiect, cu excepția secțiunii privind clearance-ul renal (p.67), unde interacțiunea dintre pKa și pH este discutată în contextul clearance-ului renal. Dintre articolele publicate, cea mai cuprinzătoare prezentare generală disponibilă pare a fi „Acidic and basic drugs in medicinal chemistry” de Charifson și Walters (2014), din care acest capitol împrumută pe larg.
Relația dintre pKa medicamentelor și pH-ul fluidului corporal: teoria pH-partiției
Pentru a fi mai științifici în această privință, raportul dintre moleculele polare disociate și cele nepolare nedisociate este descris de ecuația Henderson-Hasselbalch:
Cu cât pKa este mai mare, cu atât acidul este mai puternic ( cu atât mai mult disociat în protoni). Un acid slab va fi neutru până când se disociază într-un ion cu sarcină negativă (anion) și un proton. În timp ce se agață de protonul său, este încă neutru și, prin urmare, solubil în lipide. Într-un mediu alcalin, există puțini protoni, iar acidul va avea tendința de a-i dona, devenind ionizat și pierzându-și solubilitatea în lipide.
Pentru o scuză pentru a ne juca cu Illustrator, această relație poate fi prezentată ca o serie de tuburi translucide umplute cu lichid. Această diagramă descrie efectul modificării pH-ului asupra solubilității lipidice a unui acid slab.
Văzând că multe medicamente sunt fie acizi slabi, fie baze slabe, acestea vor fi fie încărcate, fie neîncărcate în soluții cu pH diferit. În general, pH-ul lichidului extracelular va fi întotdeauna cuprins între câteva fracțiuni zecimale de 7,4 și, astfel, medicamentele cu un pKa sub 7 (adică acizi slabi) vor fi de obicei solubile în apă. Medicamentele slab bazice cu un pKa mai apropiat de 8 vor fi, de obicei, solubile în lipide și, prin urmare, le va fi mai ușor să negocieze membranele de barieră în drumul lor spre ținta lor.
Acest concept de corelare a pH-ului și a pKa-ului cu lipofilicitatea și cu rata/extensiunea generării membranei se numește „teoria pH-partiției”. Cu toate acestea, ea nu descrie toate cazurile posibile. De exemplu, zwitterionii (molecule neutre hermafrodite cu grupări polare atât pozitive, cât și negative) pătrund în bistraturile lipidice prezentându-se „lateral” față de membrana hidrofobă, apărând astfel ca molecule nepolare neutre în timp ce trec. Se crede că fluorochinolonele obțin accesul intracelular în acest mod (Cramariuc et al, 2012). Mai mult, unele substanțe ionizate sunt prezente în concentrații atât de mari încât sunt capabile să traverseze bistratul lipidic pur și simplu prin forța brută a gradientului lor de concentrație (exemplul clasic în acest sens este apa: concentrația apei în apa pură este de 55,5 mol/L).
Valorile pKa ale medicamentelor obișnuite
Charifson și Walters (2014) prezintă un grafic excelent (reprodus mai jos fără niciun fel de permisiune) pentru a demonstra distribuția valorilor pKa între substanțele utilizate în mod obișnuit. Aceștia au selectat toate medicamentele disponibile în ChEMBL și DrugBank, cu condiția ca acestea să fie alcătuite din cel puțin 10 „atomi grei”, să aibă o greutate moleculară mai mare de 1000 și să conțină o grămadă de elemente rezonabil de convenționale (fără lantanide sau altceva). Setul final de date a ajuns să fie o colecție de 1778 de medicamente.
Autorii au mers mai departe încă analizând distrubiția pKa în funcție de clasa de medicamente, calea de administrare, mecanismele de eliminare și așa mai departe. Au fost realizate grafice frumos colorate. Candidatul curios la examen cu resurse infinite de timp este îndrumat către lucrarea originală pentru mai multe detalii, dar concluziile de bază au constat în câteva tendințe generale:
|
Medicamentele acide tind să….
|
Medicamentele bazice tind să….
se sechestrează în organitele acide, inclusiv în mitocondrii |
În general, s-a constatat că există mai multe medicamente bazice printre agenții care țintesc receptorii membranari și transportatorii, în timp ce cei care țintesc enzimele și canalul ionic tind să fie mai neutri.
Pentru amuzament, se poate construi un scurt tabel al medicamentelor bazice și acide comune:
|
Acidul slab (pKa)
|
Bază slabă (pKa)
|
Capturarea ionilor
Efectele de captare au loc atunci când medicamentele traversează o membrană lipidică și intră într-o zonă cu un pH semnificativ diferit față de cel pe care îl ocupau anterior. Schimbarea de pH poate face ca medicamentul să devină brusc mai ionizat și, prin urmare, mai puțin lipofil. Incapabile să traverseze membrana în direcția opusă, moleculele de medicament ionizate se vor concentra în această soluție ionizantă, un fenomen cunoscut sub numele de „captare de ioni”.
Utilizarea acestui fenomen în toxicologie este probabil cea mai interesantă aplicație clinică a conceptului. Este o metodă de creștere a clearance-ului medicamentelor care depinde de premisa că urina alcalină favorizează excreția acizilor slabi, iar urina acidă favorizează excreția bazelor slabe. În acest mod, suntem instruiți să alcalinizăm urina pentru a favoriza excreția acizilor slabi, cum ar fi salicilatul și uratul.
Nu este vorba doar de urină. pH-ul lichidului corporal nativ al secrețiilor vaginale/prostatice, al sucului gastric și al laptelui matern, toate pot provoca un efect de captare, concentrând moleculele de medicament. De asemenea, mediile acide ale abceselor pot interfera cu polaritatea anestezicelor locale, făcându-le mai puțin solubile în lipide și, prin urmare, mai puțin eficiente.
Încă o dată, fără alt motiv decât amuzamentul, autorul va încheia cu o listă de fluide corporale și valorile pH-ului lor respectiv, astfel încât mințile curioase să poată crea experimente de gândire care să exploreze efectele de captare a ionilor care ar putea avea loc la interfața dintre sânge, salivă, acid gastric, spermă și umoarea vitroasă. În funcție de persoana prelevată și de manualul pe care îl citiți, aceste valori pot fi ușor diferite.
|
Lichidele corporale acide (pH)
Lichidul intracelular (6,8) |
Lichidele corporale alcaline (pH)
|
.