FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanism de acțiune

Isradipina este un blocant al canalelor de calciu dihidropiridinic. Se leagă de canalele de calciu cu mare afinitate și specificitate și inhibă fluxul de calciu în mușchiul cardiac și neted. Efectele observate în experimentele mecaniciste in vitro și studiate la animale intacte și la om sunt compatibile cu acest mecanism de acțiune și sunt tipice clasei.

Cu excepția activității diuretice, al cărei mecanism nu este clar înțeles, efectele farmacodinamice ale isradipinei observate la animale întregi pot fi explicate, de asemenea, prin activitatea de blocare a canalelor de calciu, în special efectele de dilatare la nivelul arteriolelor care reduc rezistența sistemică și scad tensiunea arterială, cu o creștere mică a frecvenței cardiace în repaus. Deși, la fel ca și alte blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice, isradipina are efecte inotropice negative in vitro, studiile efectuate pe animale anesteziate intacte au arătat că efectul vasodilatator apare la doze mai mici decât cele care afectează contractilitatea. La pacienții cu funcție ventriculară normală, proprietățile isradipinei de reducere a postîncărcării conduc la o oarecare creștere a debitului cardiac.

Efectele la pacienții cu funcție ventriculară alterată nu au fost pe deplin studiate.

Efecte clinice

Reducerile legate de doză ale tensiunii arteriale în decubit dorsal și în picioare sunt obținute în 2-3 ore după administrarea unor doze orale unice de 2.5 mg, 5 mg, 5 mg, 10 mg și 20 mg DynaCirc® (isradipină), cu o durată de acțiune (cel puțin 50% din răspunsul maxim) de peste 12 ore după administrarea celei mai mari doze.

DynaCirc® (isradipină) a demonstrat în studii clinice controlate, dublu-orb, că este un agent antihipertensiv eficient atunci când este utilizat ca monoterapie sau când este adăugat la tratamentul cu diuretice de tip tiazidic. În timpul administrării cronice, dozele divizate (b.i.d.) în intervalul de 5-20 mg pe zi s-au dovedit a fi eficiente, cu un răspuns la valoarea minimă (înainte de următoarea doză) de peste 50% din efectul de vârf al tensiunii arteriale. Răspunsul este legat de doză între 5-10 mg zilnic. DynaCirc® (isradipină) este la fel de eficient în reducerea tensiunii arteriale în decubit dorsal, în șezut și în picioare.

La administrarea cronică, creșterile frecvenței pulsului în repaus au fost în medie de aproximativ 3-5 bătăi/min. Aceste creșteri nu au fost legate de doză.

Hemodinamică

La om, vasodilatația periferică produsă de DynaCirc® (isradipină) este reflectată prin scăderea rezistenței vasculare sistemice și creșterea debitului cardiac. Studiile hemodinamice efectuate la pacienți cu funcție ventriculară stângă normală au produs, în urma administrării intravenoase de isradipină, creșteri ale indicelui cardiac, ale indicelui de volum cerebral, ale fluxului sanguin din sinusul coronarian, ale frecvenței cardiace și ale vârfului pozitiv al dP/dt ventricular stâng. Rezistența vasculară sistemică, coronariană și pulmonară a fost diminuată. Aceste studii au fost efectuate cu doze de isradipină care au produs scăderi semnificative din punct de vedere clinic ale tensiunii arteriale. Consecințele clinice ale acestor efecte hemodinamice, dacă există, nu au fost evaluate.

Efectele asupra frecvenței cardiace sunt variabile, depinzând de viteza de administrare și de prezența afecțiunii cardiace subiacente. Deși la administrarea intravenoasă de isradipină se observă creșteri atât ale vârfului dP/dt pozitiv, cât și ale fracției de ejecție a LV, este imposibil să se concluzioneze că acestea reprezintă un efect inotropic pozitiv datorită modificărilor simultane ale preîncărcării și postîncărcării. La pacienții cu boală coronariană supuși stimulării atriale în timpul cateterizării cardiace, isradipina intravenoasă a diminuat anomaliile de performanță sistolică. La pacienții cu disfuncție ventriculară stângă moderată, isradipina orală și intravenoasă, în doze care reduc tensiunea arterială cu 12%-30%, a dus la ameliorarea indicelui cardiac fără creșterea frecvenței cardiace și fără modificări sau reduceri ale presiunii în cupolă capilară pulmonară. Combinația de isradipină și propranolol nu a afectat semnificativ dP/dt max. al ventriculului stâng. Consecințele clinice ale acestor efecte nu au fost evaluate.

Efecte electrofiziologice

În general, nu au fost observate efecte dăunătoare asupra sistemului de conducere cardiacă prin utilizarea DynaCirc® (isradipină).

Studiile electrofiziologice au fost efectuate la pacienți cu funcție normală a nodului sinusal și atrioventricular. Isradipina intravenoasă în doze care reduc tensiunea arterială sistolică nu a afectat intervalele PR, QRS, AH* sau HV*.

Nu au fost observate modificări ale duratei ciclului Wenckebach, ale perioadelor refractare atriale și ventriculare. Într-un studiu a fost observată o ușoară prelungire a intervalului QTC de 3%. Efectele asupra timpului de recuperare a nodului sinusal (CSNRT) au fost ușoare sau nu au fost observate.

La pacienții cu sindromul sinusal bolnav, la doze care au redus semnificativ tensiunea arterială, isradipina intravenoasă nu a determinat niciun efect deprimant asupra funcției nodului sinusal și atrioventricular.

Farmacocinetică și metabolism

Isradipina este absorbită în proporție de 90%-95% și este supusă unui metabolism extensiv de primă trecere, rezultând o biodisponibilitate de aproximativ 15%-24%. Isradipina este detectabilă în plasmă în decurs de 20 de minute după administrarea unor doze orale unice de 2,5-20 mg, iar concentrațiile maxime de aproximativ 1 ng/mL/mg dozați apar la aproximativ 1,5 ore după administrarea medicamentului. Administrarea DynaCirc® (isradipină) cu alimente crește semnificativ timpul până la vârf cu aproximativ o oră, dar nu are niciun efect asupra biodisponibilității totale (aria sub curbă) a medicamentului. Isradipina este legată în proporție de 95% de proteinele plasmatice. Atât concentrația plasmatică maximă, cât și ASC prezintă o relație liniară cu doza în intervalul de doze de 0-20 mg. Eliminarea isradipinei este bifazică, cu un timp de înjumătățire timpurie de 1½-2 ore și un timp de înjumătățire terminal de aproximativ 8 ore. Clearance-ul corporal total al isradipinei este de 1,4 L/min, iar volumul aparent de distribuție este de 3 L/kg. Isradipina este complet metabolizată înainte de excreție și nu se detectează nici un medicament neschimbat în urină. Șase metaboliți au fost caracterizați în sânge și urină, monoacizii derivatului piridinic și un produs lactonic ciclic reprezentând > 75% din materialul identificat. Aproximativ 60%-65% dintr-o doză administrată este excretată în urină și 25%-30% în fecale. Insuficiența renală ușoară (clearance-ul creatininei 30-80 ml/min) crește biodisponibilitatea (ASC) isradipinei cu 45%. Deteriorarea progresivă inversează această tendință, iar pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 10 ml/min) care au făcut hemodializă prezintă o ASC cu 20%-50% mai mică decât voluntarii sănătoși. Nu sunt disponibile informații farmacocinetice privind tratamentul medicamentos în timpul hemodializei. La pacienții vârstnici, Cmax și ASC sunt crescute cu 13% și, respectiv, 40%; la pacienții cu insuficiență hepatică, Cmax și ASC sunt crescute cu 32% și, respectiv, 52% (vezi pct. DOZE ȘI ADMINISTRARE).

.