Cele mai frecvente trei tipuri de tumori cerebrale sunt metastazele intracraniene, care se răspândesc de la alte focare primare de boală; meningioamele, care sunt în mare parte benigne; și glioblastomul multiform (GBM), care este cea mai frecventă și mai letală tumoră cerebrală malignă primară la adulți. Mediana de supraviețuire în cazul GBM în urma tratamentului standard este de aproximativ 15 luni de la momentul diagnosticului. În prezent, nu există opțiuni terapeutice curative pentru GBM, iar tratamentul include rezecția chirurgicală maximă, radioterapia (RT) și chimioterapia. Eficacitatea acestor terapii este limitată de ratele ridicate de recidivă tumorală, de toxicitatea legată de tratament, de rezistența emergentă la terapie și de deteriorarea neurologică continuă. Există puține terapii sistemice disponibile pentru GBM, iar temozolomida (TMZ) este agentul chimioterapeutic de primă linie preferat, administrat în combinație cu RT după rezecția chirurgicală și, ulterior, ca terapie de întreținere1. Tumor Treating Fields (TTFields) este o nouă modalitate de tratament pentru GBM, dezvoltată și inițiată de Novocure, o companie globală de oncologie. S-a dovedit că tratamentul cu câmpuri TTFields oferă beneficii clinice semnificative pentru pacienții cu GBM.
Modalitatea de tratament TTFields este creația profesorului Yoram Palti (profesor emerit de fiziologie și biofizică la Technion Israel Institute of Technology din Haifa, Israel), care a emis ipoteza că câmpurile electrice alternative în gama de frecvențe intermediare ar putea întrerupe diviziunea celulelor canceroase și ar putea provoca moartea celulelor canceroase. Profesorul Palti a raționalizat că câmpurile electrice din gama de frecvențe de 100-300 kHz ar pătrunde în celulele canceroase care se divid rapid și ar perturba procesele esențiale și structurile celulare, ducând la moartea celulară apoptotică. Pentru a-și testa ipoteza, profesorul Palti a înființat un laborator la domiciliu, unde a demonstrat cu succes că, atunci când sunt aplicate la frecvențe specifice celulelor tumorale (200 kHz pentru GBM), câmpurile electrice alternante perturbă diviziunea celulară, ducând la moartea celulelor canceroase, dar cruțând celulele sănătoase. Încurajată de aceste rezultate, Novocure a fost înființată în anul 2000 și s-a transformat într-o companie internațională de oncologie cu peste 600 de angajați și operațiuni în Statele Unite, Europa și Asia. Cu aproape 20 de ani de cercetare continuă, Novocure a atins multe repere semnificative (Fig. 1) și s-a impus ca un inovator în oncologie, dedicat îmbunătățirii vieții persoanelor cu cancer.
Reperele Novocure în tratamentul cancerului cerebral. Novocure a fost fondată în 2000 cu o abordare orientată spre pacient, care rămâne în centrul misiunii sale corporative. Cronologia evidențiază mai mult de 18 ani de cercetare preclinică și clinică cu multe repere semnificative, stabilind Novocure ca un inovator în domeniul oncologiei și dedicat îmbunătățirii vieții persoanelor cu cancer cerebral. Optune® este un dispozitiv portabil neinvaziv care livrează câmpuri electrice alternative la celulele canceroase în diviziune. Sistemul NovoTAL™ este un program software care optimizează dispunerea rețelelor de transductoare pentru fiecare pacient în parte, pe baza dimensiunii capului și a localizării tumorii. GBM, glioblastom multiform; NCCN, National Comprehensive Cancer Network.
Mecanismul de acțiune al câmpurilor TTFields
Câmpurile TTFields sunt câmpuri electrice alternante de intensitate scăzută și frecvență intermediară care acționează asupra gliomului și a altor celule canceroase care se divid rapid2,3 , în special în timpul metafazei, anafazei și telofazei diviziunii celulare mitotice. Atunci când se generează un câmp electric alternativ peste o celulă canceroasă, moleculele încărcate din interiorul celulei se vor deplasa înainte și înapoi, iar moleculele dipolare se vor roti. La frecvențe suficient de mari, motilitatea acestor molecule se diminuează. Moleculele cu un moment dipolar electric ridicat, cum ar fi dimerii de tubulină și septinele, sunt, prin urmare, forțate să se alinieze cu direcția câmpurilor electrice alternante (TTFields) în condițiile unei distribuții uniforme a câmpului, care este generată în celule în timpul metafazei. Acest lucru perturbă formarea fusului de microtubule și localizarea fibrelor de septine în timpul metafazei, ceea ce duce la o catastrofă mitotică, care poate culmina cu moartea celulelor mitotice. Cu toate acestea, multe dintre celule vor fi capabile să treacă de la metafază la anafază și telofaza. În timpul acestor faze, celula care se divide ia forma unei clepsidre în timp ce începe să se împartă în două celule fiice distincte, provocând un câmp electric alternativ neuniform. Acest câmp neuniform face ca componentele celulare polarizate să migreze spre șanțul de clivaj al celor două celule fiice (un efect numit dielectroforeză), iar celulele care se divid nu se pot diviza în mod corespunzător. În general, efectul antimitotic al câmpurilor TTFields poate duce, în cele din urmă, la moarte celulară sau la formarea unor celule care se divid anormal, cu un număr inegal de cromozomi (Fig. 2).
Figura 2: Efectele câmpurilor TTFields asupra celulelor în replicare. Câmpurile TTFields exercită forțe direcționale asupra microtubulilor polari și interferează cu asamblarea fusului mitotic normal și, ulterior, declanșează moartea celulelor mitotice. Câmpurile TTFields inhibă, de asemenea, repararea daunelor ADN, afectează migrația celulară și stimulează autofagia, ducând la moartea celulară imunogenă.
Cercetările în curs sugerează că câmpurile TTFields pot, de asemenea, să inhibe repararea daunelor ADN, să afecteze migrația și invazia celulară4 și să stimuleze autofagia5. Celulele fiice rezultate prezintă diferite forme de moarte celulară, inclusiv moarte celulară imunogenă, ceea ce sugerează că combinarea câmpurilor TTFields cu imunoterapiile ar putea spori imunitatea antitumorală proprie organismului6. În studiile preclinice, s-a demonstrat o sensibilitate crescută la chimioterapie atunci când sunt combinate cu câmpuri TTFields în liniile celulare de glioblastom uman și în modelele tumorale animale2,3,7. S-a raportat, de asemenea, un efect sinergic între câmpurile TTFields și RT, ceea ce sugerează că pacienții cu GBM ar putea beneficia de această combinație8.
Tratamentul cu câmpuri TTFields – sistemul de administrare Optune®
TTFields se administrează pacienților cu GBM cu ajutorul dispozitivului Optune, operat de pacient și utilizat la domiciliu, care livrează câmpuri electrice alternante prin intermediul unor rețele de transductoare plasate pe scalpul ras al pacientului. Prima și a doua generație de dispozitive Optune sunt prezentate în Fig. 3. Dispozitivul de a doua generație reflectă îmbunătățiri de design menite să îmbunătățească experiența pacienților cu tratamentul cu câmpuri TTFields. Având o greutate de aproximativ 1,2 kg (2,7 lbs), designul ușor permite pacienților să desfășoare activități zilnice normale în timp ce primesc tratamentul (Fig. 3).
Figura 3: Dispozitivele Optune de prima și a doua generație. Dispozitivele Optune de prima și a doua generație sunt alcătuite din două componente principale: generatorul de câmp electric, presetat la 200 kHz pentru GBM, și rețelele de transductoare izolate încorporate în patru bandaje. Kitul de tratament al dispozitivului include o sursă de alimentare plug-in, o baterie portabilă, un suport pentru baterii, un încărcător de baterii, cabluri de conectare și o husă de transport. Modificările de design ale celei de-a doua generații a dispozitivului, folosind componente electronice îmbunătățite, plăci de circuite și tehnologie de semnalizare digitală, au dus la reducerea greutății și la creșterea eficienței operaționale pentru persoanele cu glioblastom multiform, îmbunătățind experiența pacienților cu tratamentul TTFields. (Sus, stânga, Optune de prima generație; Sus, dreapta, Optune de a doua generație; Panourile de jos, pacienți purtând Optune de a doua generație cu matrici albe și cafenii).
Sistemul Optune este format din două componente principale – generatorul de câmp electric și două perechi de matrici de transductoare, care livrează câmpurile în mod neinvaziv la locul tumorii. Alte îmbunătățiri ale designului includ disponibilitatea unor matrici de culoare cafeniu, care sunt mai puțin vizibile. Din motive estetice, pacienții pot ascunde matricele sub o eșarfă, o pălărie sau o perucă. Generatorul de câmp portabil poate funcționa de la rețeaua electrică sau de la o baterie reîncărcabilă.
Plasarea precisă a rețelelor de transductoare este importantă pentru a optimiza efectul clinic al câmpurilor TTFields. Novocure a dezvoltat sistemul software NovoTAL pentru a optimiza dispunerea rețelelor pe baza dimensiunii capului fiecărui pacient, a localizării tumorii și a datelor de imagistică prin rezonanță magnetică pentru caracteristicile specifice ale tumorii pacientului9. Studiile preclinice arată că efectele câmpurilor TTFields cresc odată cu intensitatea, ceea ce subliniază necesitatea critică de a înțelege modul în care intensitățile câmpurilor TTFields se distribuie în regiunea tumorală. Nu există mijloace practice de măsurare a intensităților câmpurilor în țesutul cerebral și în tumorile pacienților aflați în tratament. Simulările și modelarea sunt instrumentele principale pentru obținerea acestor date esențiale (Fig. 4). Studiile bazate pe simulări care utilizează modele de cap realiste au arătat că câmpurile TTFields pătrund în mod eficient în țesutul cerebral și tumoral. Distribuția câmpului este eterogenă și depinde de anatomia fiecărui pacient în parte, de proprietățile fizice ale diferitelor tipuri de țesuturi și de localizarea tumorii10. Prin urmare, poziția matricelor poate fi optimizată cu ajutorul sistemului NovoTAL pentru a furniza intensități maxime ale câmpului în regiunea tumorală a fiecărui pacient în parte10,11.
Figura 4: Fantoma de cap cu transductoare și intensitatea simulată a câmpurilor de tratare a tumorilor în țesutul cerebral. Studiile bazate pe simulări care utilizează un model de cap realist arată că câmpurile TTF pătrund în mod eficient în țesuturile cerebrale și că distribuția intensității câmpului electric este eterogenă. Panourile din rândul de sus prezintă felii axiale ale unui RMN cu contrast T1 al unui pacient cu GBM (sus-stânga) și un model realist utilizat pentru a simula numeric livrarea câmpurilor TTFields către pacient (sus-mediu și dreapta). Panourile de jos arată distribuțiile câmpurilor create de perechile de rețele stânga-dreapta (jos-stânga) și anterior-posterior (jos-mediu). Dispunerea matricei este optimizată pentru a furniza intensități de câmp mai mari în regiunea tumorii.
Dezvoltarea clinică a câmpurilor TTFields pentru Glioblastomul multiform
Datele preclinice timpurii au demonstrat că câmpurile TTFields opresc proliferarea celulară în modele de tumori animale și au avut un efect aditiv de tratament atunci când au fost combinate cu chimioterapia2,3. Rezultatele încurajatoare ale unui studiu efectuat în premieră la om în diferite tipuri de cancer au condus la inițierea unui studiu clinic pilot (EF-07) pe 20 de pacienți cu GBM recurent și recent diagnosticat în 2004, care a validat fezabilitatea tratării GBM cu câmpuri TTFields2,3. Patru dintre pacienții din studiul pilot sunt încă în viață12. Studiul clinic ulterior de fază III EF-11 a demonstrat eficacitatea și siguranța câmpurilor TTFields pentru GBM recurent13 , ceea ce a dus la aprobarea Food and Drug Administration (FDA) din Statele Unite în 2011.
Stupp et al. în 20051 au raportat ceea ce este considerat până în prezent protocolul definitiv pentru tratamentul GBM nou diagnosticat – denumit uneori protocolul Stupp. În urma îndepărtării chirurgicale a tumorii în condiții de maximă siguranță, pacientul a primit RT plus TMZ, urmată de terapia de întreținere cu TMZ. În comparație cu terapia RT singură, combinația de RT și TMZ a crescut semnificativ cu 2,5 luni supraviețuirea generală mediană pentru pacienții cu GBM (supraviețuire generală mediană de 12,1 luni și, respectiv, 14,6 luni), iar rata de supraviețuire la doi ani a fost de 10,4% pentru RT singură, comparativ cu 26,5% pentru pacienții cu GBM din grupul de tratament RT plus TMZ. La vremea respectivă, aceste rezultate au fost revoluționare.
Novocure a lansat un al doilea studiu clinic de fază III (EF-14) pentru GBM nou diagnosticat pentru a testa eficacitatea și siguranța TTFields în combinație cu TMZ de întreținere. În 2015 și 2017, Stupp et al. au publicat rezultatele intermediare14 și, respectiv, finale15 ale studiului de fază III EF-14, care au arătat că adăugarea TTFields la faza de întreținere a protocolului Stupp a îmbunătățit și mai mult supraviețuirea fără progresie (PFS) și supraviețuirea generală (OS) la pacienții cu GBM nou diagnosticați. Adăugarea TTFields la terapia de întreținere cu TMZ a crescut semnificativ OS cu 4,9 luni în comparație cu pacienții care au primit doar TMZ (20,9 luni și, respectiv, 16,0 luni)15. Pacienții din studiul EF-14 au fost deja supuși unei rezecții chirurgicale maxime urmate de RT plus TMZ înainte de înrolare, iar timpul median de la diagnosticare până la randomizare a fost de 3,8 luni pentru ambele grupuri. Prin urmare, mediana OS pentru grupul TTFields plus TMZ a fost de 24,7 luni de la momentul diagnosticului. Ratele de supraviețuire la doi ani și la cinci ani de la randomizare pentru pacienții care au primit TTFields plus TMZ au fost de 43% și, respectiv, 13%, comparativ cu 31% și 5% pentru pacienții care au primit doar TMZ. Aceste date au condus la aprobarea de către FDA a terapiei TTFields combinată cu TMZ pentru tratamentul pacienților cu GBM nou diagnosticați în 2015. Importanța acestor rezultate este reflectată de recomandarea din categoria 1 a Ghidului de practică clinică al National Comprehensive Cancer Network (NCCN) pentru TTFields plus TMZ ca opțiune de tratament standard pentru GBM nou diagnosticat16. O analiză recentă care a aplicat un model integrat de supraviețuire la rezultatele studiului EF-1417 a indicat că pacienții tratați cu TTFields plus TMZ au avut o supraviețuire incrementală pe viață de 1,8 ani (TTFields plus TMZ, 4,2 ani față de TMZ singur, 2,4 ani). Pacienții în viață în anul 2 după începerea tratamentului cu TTFields au avut o probabilitate de 20,7 % de a supraviețui până în anul 10.
Mecanismul unic de acțiune al TTFields subliniază punctele-cheie legate de administrarea sa eficientă și de beneficiile clinice. Spre deosebire de agenții chimioterapeutici, TTFields sunt activi doar în timp ce matricele sunt fixate pe scalp și câmpurile electrice alternante sunt generate între matricele de transductoare. Fiind o terapie țintită loco-regională și neinvazivă, TTFields are avantajul de a evita evenimentele adverse sistemice asociate cu chimioterapia și cu terapiile sistemice țintite. Principalul eveniment advers asociat tratamentului pe care îl experimentează unii pacienți cu TTFields este iritarea pielii de sub matrice, care este previzibilă și ușor de gestionat în majoritatea cazurilor. Lipsa evenimentelor adverse sistemice permite combinarea potențială a câmpurilor TTFields cu alte modalități terapeutice, cu o oarecare siguranță că tratamentul cu câmpuri TTFields poate oferi beneficii clinice sinergice cu tratamentele țintite, fără efecte sistemice adverse combinate. Calitatea vieții legate de sănătate (HRQoL) este o preocupare proeminentă în tratarea tumorilor cerebrale, iar combinația de TTFields cu TMZ nu a avut nicio influență negativă asupra HRQoL pentru pacienții cu GBM, cu excepția mâncărimilor pielii18 , o consecință așteptată a aplicării pe termen lung a rețelelor de transductoare pe scalpul ras al pacientului. De fapt, PFS mai lungă observată la pacienții tratați cu TTFields a fost însoțită de un timp mai lung până la deteriorarea legată de progresie în mai multe scale importante de HRQoL.
Spre deosebire de terapiile sistemice împotriva cancerului, câmpurile TTFields acționează numai împotriva celulelor canceroase care se divid rapid în timp ce rețelele de transductoare sunt lipite de scalp și câmpurile TTFields sunt active. În consecință, utilizarea zilnică medie a dispozitivului (sau respectarea tratamentului) este o componentă crucială a beneficiilor clinice. Studiile de fază III privind GBM au demonstrat un avantaj de supraviețuire pentru pacienții cu o rată maximă de complianță lunară de ≥75%. Analizele ulterioare au arătat că rezultatele în materie de supraviețuire sunt îmbunătățite începând de la >50% de complianță și că pacienții care ating 90% de complianță prezintă un beneficiu maxim la cinci ani, 29,3% dintre pacienți fiind încă în viață19.
Cercetări în curs privind TTFields în cancerul cerebral și alte tipuri de tumori
TTFields este o modalitate de tratament inovatoare aprobată atât pentru GBM nou diagnosticat, cât și pentru GBM recurent în SUA, Europa și Japonia. Mecanismul de acțiune are relevanță și în alte tipuri de cancer. Novocure continuă să exploreze utilizarea TTFields în mai multe tipuri de cancere ale sistemului nervos central, inclusiv în cazul metastazelor cerebrale din cancerul pulmonar cu celule non-mici (NSCLC), în cadrul studiului METIS de fază III aflat în curs de desfășurare. Pe baza succesului tratamentului în cazul GBM, câmpurile TTFields sunt în curs de investigare pentru o serie de alte tumori solide în afara creierului20. Au fost finalizate studii clinice de fază II în mezoteliom, cancer ovarian, NSCLC și adenocarcinom pancreatic. Studiile de fază III sunt în curs de desfășurare în cazul adenocarcinomului pancreatic și al NSCLC. FDA a desemnat sistemul de administrare TTFields ca dispozitiv de uz umanitar pentru tratamentul mezoteliomului pleural.
Pacienții rămân în centrul activității la Novocure, ghidându-ne înainte în obiectivul nostru de a oferi o terapie nouă, sigură și eficientă împotriva cancerului, care prelungește supraviețuirea, menținând în același timp calitatea vieții pacienților.
.