Gut 2015;64: 700-706

Pacienții cu esofag Barrett cu displazie de grad scăzut pot fi stratificați cu exactitate în funcție de risc după examinarea histologică de către un grup de experți în patologie

Lucas C Duits, K Nadine Phoa, Wouter L Curvers, Fiebo J W ten Kate, Gerrit A Meijer, Cees A Seldenrijk, G Johan Offerhaus, Mike Visser, Sybren L Meijer, Kausilia K Krishnadath, Jan G P Tijssen, Rosalie C Mallant-Hent, Jacques J G H M Bergman

Obiectiv

Ratele de progresie malignă raportate pentru displazia de grad scăzut (LGD) în esofagul Barrett (BO) variază foarte mult. Se recomandă revizuirea histologică de către experți a LGD, dar sunt disponibile date limitate privind valoarea clinică a acesteia. Acest studiu retrospectiv de cohortă a urmărit să determine valoarea unui grup de experți în patologie organizat în cadrul Comitetului consultativ olandez pentru boala Barrett (BAC) prin investigarea ratelor de incidență a displaziei de grad înalt (HGD) și a adenocarcinomului esofagian (OAC) după revizuirea expertizată a LGD.

Design

Am inclus toate cazurile de BO referite la BAC pentru revizuirea histologică a LGD diagnosticate între 2000 și 2011. Diagnosticul panelului de experți a fost corelat cu rezultatul histologic în timpul urmăririi endoscopice.Criteriul principal de evaluare a fost dezvoltarea HGD sau OAC.

Rezultate

Au fost incluși 293 de pacienți cu LGD (76% bărbați; media 63 de ani ±11,9). În urma revizuirii histologice, 73% au fost declasificați în BO nondisplastic (NDBO) sau nedeterminat pentru displazie (IND). La 27% a fost confirmat diagnosticul inițial de LGD. Urmărirea endoscopică a fost efectuată la 264 de pacienți (90%), cu o urmărire mediană de 39 de luni (IQR 16-72). Pentru LGD confirmată, riscul de HGD/OAC a fost de 9,1% pe pacient-an. Pacienții retrogradate la NDBO sau IND au avut un risc de progresie malignă de 0,6% și, respectiv, 0,9% pe pacient-an.

Concluzii

LGD confirmată în BO are un risc marcat crescut de progresie malignă. Cu toate acestea, marea majoritate a pacienților cu LGD din comunitate vor fi declasificați în urma evaluării experților și vor avea un risc scăzut de progresie. Prin urmare, toți pacienții BO cu LGD ar trebui să fie supuși unei revizuiri histologice experte a diagnosticului pentru o stratificare adecvată a riscului.

JAMA. 2014;311:1209-1217

Radiofrequency Ablation vs Endoscopic Surveillance for Patients with Barrett Esophagus and Low-Grade Dysplasia A Randomized Clinical Trial

K. Nadine Phoa, MD; Frederike G. I. van Vilsteren, MD; Bas L. A. M.Weusten, MD; Raf Bisschops, MD; Erik J. Schoon, MD; Krish Ragunath, MD; Grant Fullarton, MD; Massimiliano Di Pietro, MD; Narayanasamy Ravi, MD; Mike Visser, MD; G. Johan Offerhaus, MD; Cees A. Seldenrijk, MD; Sybren L. Meijer, MD; Fiebo J.W. ten Kate, MD; Jan G. P. Tijssen, PhD; Jacques J. G. H.M. Bergman, MD, PhD

Importanță

Esofagul Barrett care conține displazie de grad scăzut este asociat cu un risc crescut de a dezvolta adenocarcinom esofagian, un cancer cu o incidență în creștere rapidă în lumea occidentală.

Obiectiv

Să se investigheze dacă ablația endoscopică prin radiofrecvență ar putea scădea rata de progresie neoplazică.

Design, setting și participanți

Ensamblu clinic randomizat multicentric care a înrolat 136 de pacienți cu diagnostic confirmat de esofag Barrett care conține displazie de grad scăzut în 9 locații europene între iunie 2007 și iunie 2011. Urmărirea pacienților s-a încheiat în mai 2013.

Intervenții

Pacienții eligibili au fost repartizați aleatoriu într-un raport 1:1 fie la tratament endoscopic cu ablație prin radiofrecvență (ablație), fie la supraveghere endoscopică (control). Ablația a fost efectuată cu dispozitivul cu balon pentru ablația circumferențială a esofagului sau cu dispozitivul focal pentru ablația țintită, fiind permise maximum 5 ședințe.

Rezultate și măsurători principale

Rezultatul principal a fost progresia neoplazică la displazie de grad înalt sau adenocarcinom în timpul unei urmăriri de 3 ani de la randomizare. Rezultatele secundare au fost eradicarea completă a displaziei și metaplaziei intestinale și evenimentele adverse.

Rezultate

Sixoptzeci și opt de pacienți au fost randomizați pentru a primi ablația și 68 pentru a primi controlul. Ablația a redus riscul de progresie la displazie de grad înalt sau adenocarcinom cu 25,0%(1,5%pentru ablație vs 26,5%pentru control; 95%CI, 14,1%-35,9%; P < 0,001) și riscul de progresie la adenocarcinom cu 7,4%(1,5%pentru ablație vs 8,8% pentru control; 95%CI, 0%-14,7%; P = 0,03). În rândul pacienților din grupul de ablație, eradicarea completă a avut loc la 92,6%pentru displazie și 88,2%pentru metaplazie intestinală, comparativ cu 27,9%pentru displazie și 0,0%pentru metaplazie intestinală în rândul pacienților din grupul de control (P < 0,001). Evenimentele adverse legate de tratament au apărut la 19,1%dintre pacienții care au primit ablația (P < .001). Cel mai frecvent eveniment advers a fost strictură, care a apărut la 8 pacienți care au primit ablația (11,8%), toate rezolvate prin dilatare endoscopică (mediana, 1 ședință). Comitetul de monitorizare a datelor și a siguranței a recomandat încetarea timpurie a studiului din cauza superiorității ablației pentru rezultatul primar și a potențialului de apariție a unor probleme de siguranță a pacienților dacă studiul ar fi continuat.

Concluzii și relevanță

În acest studiu randomizat al pacienților cu esofag Barrett și un diagnostic confirmat de displazie de grad scăzut, ablația prin radiofrecvență a dus la un risc redus de progresie neoplazică pe parcursul a 3 ani de urmărire.

Gastroenterology 2015;online (doi:10.1053/j.gastro.2015.04.013.)

Ablația prin radiofrecvență este asociată cu o scădere a progresiei neoplazice la pacienții cu esofag Barrett și displazie de grad scăzut confirmată

Aaron J. Small, MD, MSCE, James L. Araujo, MD, Cadman L. Leggett, MD, Aaron H. Mendelson, MD, Anant Agarwalla, MD, Julian A. Abrams, MD, MPH, Charles J. Lightdale, MD, Timothy C. Wang, MD, Prasad G. Iyer, MD, MS, Kenneth K. Wang, MD, Anil K. Rustgi, MD, Gregory G. Ginsberg, MD, Kimberly A. Forde, MD, MHS, Phyllis A. Gimotty, PhD, James D. Lewis, MD, MSCE, Gary W. Falk, MD, MS, Meenakshi Bewtra, MD, MPH, PhD

Context & Scopuri

Esofagul lui Barrett (BE) cu displazie de grad scăzut (LGD) poate evolua spre displazie de grad înalt (HGD) și adenocarcinom esofagian (EAC). Ablația prin radiofrecvență (RFA) s-a dovedit a fi un tratament eficient pentru LGD în studiile clinice, dar eficacitatea sa în practica clinică este neclară. Am comparat rata de progresie a LGD în urma RFA cu cea a supravegherii endoscopice singure în practica clinică de rutină.

Metode

Am efectuat un studiu retrospectiv al pacienților care au fost supuși fie la RFA (n=45), fie la endoscopie de supraveghere (n=125) pentru LGD, confirmată de cel puțin 1 patolog expert, din octombrie 1992 până în decembrie 2013, în 3 centre medicale din SUA. Analiza de regresie Cox a fost utilizată pentru a evalua asocierea dintre progresie și RFA.

Rezultate

Datele au fost colectate pe perioade medii de urmărire de 889 de zile (interval interquartil, 264-1623 de zile) după RFA și 848 de zile (interval interquartil, 322-2355 de zile) după endoscopia de supraveghere (P=.32). Ratele anuale de progresie către HGD sau EAC au fost de 6,6% în grupul de supraveghere și de 0,77% în grupul RFA. Riscul de progresie la HGD sau EAC a fost semnificativ mai mic în rândul pacienților care au fost supuși la RFA decât în rândul celor care au fost supuși supravegherii (raport de risc ajustat, 0,06; interval de încredere de 95%, 0,008-0,48).

Concluzii

Printre pacienții cu BE și LGD confirmată, ratele de progresie la un criteriu final combinat de HGD și EAC au fost mai mici în rândul celor tratați cu RFA decât în rândul pacienților netratați. Deși nu poate fi exclusă prejudecata de selecție, aceste rezultate oferă dovezi suplimentare pentru utilizarea terapiei de ablație endoscopică pentru LGD.

Ce trebuie să știți

Displazia de grad scăzut (low-grade intraepithelial neoplasia, LGIN) este dificil de distins de inflamație din punct de vedere histopatologic. Ratele de variație interobservator prezintă, de obicei, valori kappa sub 0,4 (1-5), ceea ce reprezintă un nivel slab de variație interobservator. Grupul de cercetare din Amsterdam a arătat deja într-un studiu anterior că, dintre cele 147 de diagnostice de LGIN din cabinetele de anatomie patologică, reevaluarea de către specialiști în patologie gastrointestinală a confirmat rezultatele doar în 15% din cazuri. Cu toate acestea, printre acești 15% dintre pacienți, 85% au dezvoltat neoplasme de grad superior (IN de grad înalt sau carcinom) în timpul urmăririi ulterioare (cu o medie de 9 ani); acest lucru s-a întâmplat doar la 4,6% dintre restul de 85% dintre pacienți (6).

Acest studiu multicentric din Amsterdam arată că LGIN confirmată histopatologic are un risc anual de progresie de 9,1% (7). Un total de 293 de pacienți cu LGIN ale căror cazuri au fost prezentate unui panel de experți patologi au fost reevaluate, iar diagnosticul a fost confirmat la 27%, o cifră ușor mai mare. Pe parcursul perioadei medii de urmărire (36 de luni, cu o rată de urmărire de 90%), pacienții cu diagnostic confirmat au dezvoltat neoplasme de grad superior de 10 ori mai des decât restul pacienților (0,6-0,9% pe an). Cu toate acestea, au fost disponibile doar constatări rudimentare pentru endoscopiile inițiale și de urmărire în fiecare caz (data, „repere endoscopice”, numărul de biopsii), astfel încât nu este clar câți pacienți au avut leziuni vizibile endoscopic – unul dintre puținele puncte slabe ale studiului. Numărul mediu de endoscopii de urmărire a fost de 2 și, cu o lungime medie a segmentului Barrett de 4 cm, au fost prelevate opt biopsii, astfel încât a existat o bună respectare a ghidurilor.

Dacă pacienții cu Barrett și LGIN ar trebui să fie tratați depinde astfel în mod decisiv de faptul dacă rezultatele histopatologice sunt confirmate de o a doua opinie. În plus, aspectul endoscopic joacă, de asemenea, un rol (deși acest aspect nu este discutat în studiile din Amsterdam). Rezultatele unui studiu randomizat din Amsterdam, publicat în urmă cu un an, arată că ablația prin radiofrecvență a Barrett’s în prezența unei LGIN confirmate încetinește decisiv rata de progresie (8). Întâmplător, au fost excluși pacienții cu leziuni vizibile endoscopic. Rezultatele detaliate sunt următoarele:

	Grupul de ablație (n = 68)	Controale (n = 68)	Risc de reducere
Progresie la HGIN/carcinom	1.5%	26,5%	25%
Progresia la carcinom	1.5%	8.8%	7.4%
	Ambele diferențe sunt semnificative
Succesul tratamentului în grupul RFA (mediana a trei ședințe)
Eradiere completă	Displazie inițial		92.6%
	Displazie și Barrett’s inițial		88,2%
	Displazie în timpul urmăririi		98.4%
	Displazie și Barrett’s în timpul urmăririi		90.0%

Pentru a nuanța acest lucru, totuși, trebuie menționat faptul că rezultatele bune ale grupului din Amsterdam și ale partenerilor lor de cercetare nu au fost confirmate de toate grupurile. În lucrările de rutină, ratele de ablație sunt mai mici, iar ratele de recurență sunt mai mari (9-14), iar în studiile cu rezultate bune pe termen lung, literele mici arată uneori că 55% dintre pacienți au primit tratament de radiofrecvență repetat după atingerea punctului final, fără confirmare histologică în 62% dintre aceste cazuri (15). Dacă se administrează un tratament de urmărire constant, rezultatele sunt, desigur, mai bune.

Aceste rezultate au fost acum confirmate într-un studiu retrospectiv, non-randomizat din SUA, deși cu o scădere destul de abruptă a gradului de evidență implicat. Este surprinzător faptul că acest studiu multicentric relativ mic, retrospectiv și nerandomizat, efectuat pe o perioadă de 11 ani în trei centre din SUA, a fost acceptat de revista Gastroenterology. Pe o perioadă de urmărire de numai 2,5 ani, ratele de progresie au fost de 6,6% (LGIN, n = 45) față de 0,8% (controale, n = 123). Din câte se poate observa din constatări, trei pacienți din grupul de ablație și 13 din grupul de control aveau leziuni nodulare focale la endoscopie, iar unii au fost supuși și la RME; acești pacienți ar fi trebuit într-adevăr să fie excluși. Aceasta a fost astfel o confirmare metodologică destul de slabă din punct de vedere metodologic a dovezilor, deși rezultatele arată în aceeași direcție.

1. Wani S, Falk GW, Post J, et al. Factorii de risc pentru progresia displaziei de grad scăzut la pacienții cu esofag Barrett. Gastroenterology 2011;141:1179-86, 1186
2. Skacel M, Petras RE, Gramlich TL, et al. The diagnosis of low-grade dysplasia in Barrett’s esophagus and its implications for disease progression. Am J Gastroenterol2000;95:3383-7.
3. Wani S, Mathur SC, Curvers WL, et al. O mai mare concordanță interobservator prin rezecție endoscopică a mucoasei decât prin probe de biopsie în displazia lui Barrett. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:783-8.
4. Coco DP, Goldblum JR, Hornick JL, et al. Variabilitatea interobservator în diagnosticul displaziei de cripte în esofagul Barrett. Am J Surg Pathol 2011;35:45-54.
5. Voltaggio L, Montgomery EA, Lam-Himlin D. A clinical and histopathologic focus on Barrett esophagus and Barrett-related dysplasia. Arch Pathol Lab Med. 2011 Oct;135(10):1249-60.
6. Curvers WL, ten Kate FJ, Krishnadath KK, Visser M, Elzer B, Baak LC, Bohmer C, Mallant-Hent RC, van Oijen A, Naber AH, Scholten P, Busch OR, Blaauwgeers HG, Meijer GA, Bergman JJ. Displazia de grad scăzut în esofagul lui Barrett: supradiagnosticată și subestimată. Am J Gastroenterol. 2010 Jul;105(7):1523-30. Epub 2010 May 11.
7. Duits LC, Phoa KN, Curvers WL, Ten Kate FJ, Meijer GA, Seldenrijk CA, Offerhaus GJ, Visser M, Meijer SL, Krishnadath KK, Tijssen JG, Mallant-Hent RC, Bergman JJ. Pacienții cu esofag Barrett cu displazie de grad scăzut pot fi stratificați cu exactitate în funcție de risc după examinarea histologică de către un grup de experți în patologie.Gut. 2015 May;64(5):700-6. Epub 2014 Jul 17.
8. Phoa KN, van Vilsteren FG, Weusten BL, Bisschops R, Schoon EJ, Ragunath K, Fullarton G, Di Pietro M, Ravi N, Visser M, Offerhaus GJ, Seldenrijk CA, Meijer SL, ten Kate FJ, Tijssen JG, Bergman JJ. Ablația prin radiofrecvență vs. supravegherea endoscopică pentru pacienții cu esofag Barrett și displazie de grad scăzut: un studiu clinic randomizat. JAMA. 2014 Mar 26;311(12):1209-17.
9. Orman ES, Li N, Shaheen NJ. Eficacitatea și durabilitatea ablației cu radiofrecvență pentru esofagul Barrett: revizuire sistematică și meta-analiză. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013 Oct;11(10):1245-55. doi: 10.1016/j.cgh.2013.03.039. Epub 2013 May 2.
10. Lee JK, Cameron RG, Binmoeller KF, Shah JN, Shergill A, Garcia-Kennedy R, Bhat YM. Recurența displaziei subscuamoase și a carcinomului după o terapie de ablație endoscopică și cu radiofrecvență reușită pentru esofagul displastic Barrett. Endoscopie. 2013 Jul;45(7):571-4. doi: 10.1055/s-0032-1326419. Epub 2013 Apr 16.
11. Gupta M, Iyer PG, Lutzke L, Gorospe EC, Abrams JA, Falk GW, Ginsberg GG, Rustgi AK, Lightdale CJ, Wang TC, Fudman DI, Poneros JM, Wang KK. Recurența metaplaziei intestinale esofagiene după rezecția endoscopică a mucoasei și ablația prin radiofrecvență a esofagului Barrett: rezultatele unui consorțiu multicentric din SUA. Gastroenterologie. 2013 Jul;145(1):79-86.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2013.03.008. Epub 2013 Mar 15.
12. Guarner-Argente C, Buoncristiano T, Furth EE, Falk GW, Ginsberg GG. Rezultatele pe termen lung ale pacienților cu esofag Barrett și displazie de grad înalt sau cancer precoce tratați cu terapii endoluminale cu intenție de eradicare completă. Gastrointest Endosc. 2013 Feb;77(2):190-9. doi: 10.1016/j.gie.2012.10.013.
13. Dulai PS, Pohl H, Levenick JM, Gordon SR, MacKenzie TA, Rothstein RI. Ablația prin radiofrecvență pentru esofagul Barrett cu segmente lungi și ultralungi: un studiu comparativ de urmărire pe termen lung. Gastrointest Endosc. 2013 Apr;77(4):534-41. doi: 10.1016/j.gie.2012.10.021. Epub 2013 Jan 3.
14. Orman ES, Kim HP, Bulsiewicz WJ, Cotton CC, Dellon ES, Spacek MB, Chen X, Madanick RD, Pasricha S, Shaheen NJ. Metaplazia intestinală reapare rar la pacienții tratați cu succes pentru esofagul Barrett cu ablație prin radiofrecvență. Am J Gastroenterol. 2013 Feb;108(2):187-95; quiz 196. doi: 10.1038/ajg.2012.413. Epub 2012 Dec 18.
15. Shaheen NJ, Overholt BF, Sampliner RE, Wolfsen HC, Wang KK, Fleischer DE, Sharma VK, Eisen GM, Fennerty MB, Hunter JG, Bronner MP, Goldblum JR, Bennett AE, Mashimo H, Rothstein RI, Gordon SR, Edmundowicz SA, Madanick RD, Peery AF, Muthusamy VR, Chang KJ, Kimmey MB, Spechler SJ, Siddiqui AA, Souza RF, Infantolino A, Dumot JA, Falk GW, Galanko JA, Jobe BA, Hawes RH, Hoffman BJ, Sharma P, Chak A, Lightdale CJ. Durabilitatea ablației prin radiofrecvență în esofagul Barrett cu displazie. Gastroenterologie. 2011 Aug;141(2):460-8. doi: 10.1053/j.gastro.2011.04.061. Epub 2011 May 6.

.