Lupusul eritematos sistemic (LES) este încă o boală cu o mortalitate semnificativă. Deși la 5 ani după diagnosticare 92% dintre pacienți sunt în viață, prognosticul scade la 82% de supraviețuire la 10 ani, 76% la 15 ani și doar 68% la 20 de ani în Toronto . S-a înregistrat o îmbunătățire a supraviețuirii, raportul standardizat al mortalității la pacienții recrutați în cohorta din Toronto în 1970-1977 fiind de 10,1 (IC 95% 6,5-15,0), comparativ cu 3,3 (IC 95% 1,8-5,7) pentru cei recrutați între 1986 și 1994 . Datele din alte centre din SUA și Europa au fost similare. Studiile publicate în jurul anului 1980 au constatat că aproximativ 80% dintre pacienți au supraviețuit 5 ani și aproximativ 60% dintre pacienți au supraviețuit 10 ani. Studii mai recente au arătat că supraviețuirea pe 5 ani este acum mai aproape de 90-95% și că 70-85% dintre pacienți supraviețuiesc 10 ani. În majoritatea studiilor, pacienții cu afectare renală au avut un prognostic mai slab decât cei fără afecțiune renală. Cu toate acestea, supraviețuirea s-a îmbunătățit la cei cu afecțiuni renale care s-au prezentat la un centru din Marea Britanie între 1976 și 1986 (81% supraviețuire pe 10 ani), comparativ cu cei care s-au prezentat între 1963 și 1975 (56% supraviețuire pe 10 ani) .

Cea mai frecventă cauză de deces a fost infecția, atât în cazul deceselor timpurii, cât și al celor tardive . LES activ contribuie la aproximativ o treime din decesele timpurii, dar mai rar la decesele târzii. Cu toate acestea, decesele legate de boli vasculare acute și cronice, inclusiv moartea subită, sunt mai frecvente la cei care mor la mai mult de 5 ani de la diagnosticare. Cu toate acestea, prognosticul nu se rezumă doar la deces. Există o morbiditate considerabilă asociată cu o supraviețuire mai îndelungată după diagnosticul de LES. Majoritatea medicilor care se ocupă de pacienții cu lupus vor fi familiarizați cu pacienți la care boala activă a dispărut, dar pacienții au suferit de simptome legate de acumularea de leziuni cronice . Atât boala activă, cât și leziunile pot fi asociate cu o calitate a vieții afectată și o capacitate funcțională redusă, deși alți factori, cum ar fi mediul psiho-social al pacientului, vor afecta și percepția pacientului asupra bolii sale . După ce s-a îmbunătățit terapia pentru boala lupică activă, provocarea este acum să înțelegem și să prevenim complicațiile pe termen lung ale acestei boli, indiferent dacă acestea se datorează efectelor bolii în sine, terapiilor utilizate sau bolilor comorbide (poate cu mecanisme de boală subiacente asociate sau cu predispoziție genetică legată).

Dăunele cronice

Dăunele cronice la pacienții cu lupus sunt definite ca modificări nereversibile, prezente clinic, care s-au dezvoltat de la debutul lupusului. Evaluarea leziunilor a fost facilitată prin dezvoltarea indicelui de leziuni (ID) Systemic Lupus International Co-operating Clinics and American College of Rheumatology (SLICC/ACR) . Acest SLICC/ACR DI cuprinde 39 de elemente care sunt împărțite între 12 sisteme. S-a demonstrat că are valabilitate de construcție și fiabilitate și este distinct de activitatea bolii. Cu toate acestea, scorul DI crește mai mult la pacienții cu boală activă la două momente de timp la 5 ani distanță, decât la cei cu boală mai puțin activă . S-a demonstrat că afectarea renală sau pulmonară în decurs de 1 an de la diagnosticare prezice pacienții cu risc de dializă sau de deces în decurs de 10 ani de la diagnosticare . Riscul crescut de deces la cei cu leziuni precoce (în decurs de 2 ani de la diagnosticare) a fost, de asemenea, demonstrat în alte studii ale grupului SLICC și ale grupului din Toronto .

Aproximativ 40% dintre pacienții din cohorta de lupus din Birmingham au dezvoltat cel puțin un element de afectare. Sistemele cel mai des implicate sunt cel musculo-scheletal (15% pacienți), neuropsihiatric (11% pacienți) și cardiovascular (9% pacienți). Sistemele cel mai puțin frecvent afectate sunt tumorile maligne (3% pacienți), diabetul zaharat (3% pacienți) și insuficiența gonadică prematură (2% pacienți) (observații nepublicate). Restul acestei analize va aborda doar trei dintre aceste complicații pe termen lung ale lupusului: boala vasculară (principala cauză de afectare neuropsihiatrică și cardiovasculară), osteoporoza (potențial cel mai ușor de evitat element de afectare musculo-scheletală) și malignitatea (un element de afectare cu o asociere discutabilă cu boala lupică și tratamentul acesteia).

Boala arterială coronariană la pacienții cu LES

Cea mai frecventă formă de afectare cardiovasculară este boala arterială coronariană. Urowitz și colab. au atras pentru prima dată atenția asupra acestui aspect atunci când au raportat un model bimodal al mortalității în LES, cu decese timpurii datorate lupusului și decese târzii datorate infarctului miocardic în cohorta Toronto. Ulterior, Petri et al. au raportat că 30% din decesele din cohorta Hopkins cu lupus s-au datorat bolii coronariene. În 1997, Manzi et al. au arătat că riscul relativ pentru un infarct miocardic la femeile cu lupus cu vârste cuprinse între 35 și 44 de ani a fost de 52,3 ori mai mare decât riscul pentru femeile fără lupus. Cel mai surprinzător, două treimi din toate evenimentele coronariene din această cohortă au fost la femei cu vârsta sub 55 de ani . Recent, Bruce et al. au confirmat o vârstă scăzută de apariție a bolii coronariene în cohorta Toronto. Aceștia au constatat că vârsta medie a infarctului miocardic la pacienții cu lupus a fost de 49 de ani, în timp ce incidența maximă în populația generală locală a fost în grupul de vârstă 65-74 de ani . Cu toate acestea, există unele variații între cohorte. Într-o recenzie recentă, Petri a analizat 13 studii care arată că prevalența bolii coronariene la pacienții cu lupus a variat de la 6 la 54%, iar mortalitatea cauzată de această afecțiune a variat de la 3-45%. Este probabil ca acest lucru să reflecte diferitele populații de pacienți raportate în aceste studii. În California, riscul de spitalizare a pacienților cu lupus cu vârste cuprinse între 18 și 44 de ani din cauza infarctului miocardic acut, a insuficienței cardiace congestive și a accidentului vascular cerebral este de peste șapte ori mai mare decât cel al femeilor fără lupus din California . Din păcate, acest risc de boală vasculară prematură nu este încă apreciat pe scară largă. Cunosc personal de urgență din Marea Britanie care a trimis acasă femei cu lupus și dureri toracice fără o evaluare completă, pe motiv că sunt prea tinere pentru a avea o boală cardiacă ischemică, când de fapt acestea sufereau de infarct miocardic acut la sfârșitul anilor 30. Cu toate acestea, această problemă nu se limitează la pacienții cu lupus din Marea Britanie, deoarece femeile cu boală cardiacă ischemică fără lupus au fost respinse de la urgențe și în SUA.

Studiile de mai sus au arătat că factorii de risc pentru boala coronariană în LES includ vârsta mai înaintată la diagnosticare, durata mai lungă a bolii, utilizarea mai îndelungată a steroizilor (în special o doză cumulativă mai mare), hipercolesterolemia, hipertensiunea arterială, starea de post-menopauză, obezitatea, diabetul zaharat. În unele studii, factorii de risc suplimentari includ pericardită, miocardită, niveluri ridicate de homocisteină, anticorpi antifosfolipidici (lupus anticoagulant), sexul masculin și insuficiența renală. Cu toate acestea, există totuși ceva în legătură cu boala lupus în sine care pare să confere cel mai mare risc de boală coronariană, iar cauza care stă la baza acestui lucru rămâne incertă. Este foarte posibil ca riscul suplimentar conferit de lupus să fie legat de efectele specifice ale acestei boli inflamatorii și mediate de complexul imunitar asupra vaselor de sânge. Dar este greu de disociat efectele bolii severe de efectele dozelor mari de steroizi, deoarece aceiași pacienți sunt afectați de ambele.

Am demonstrat niveluri semnificativ crescute ale colesterolului total și ale trigliceridelor, precum și creșterea subfracțiunilor LDL mici, mai aterogene, la pacienții cu LES comparativ cu martorii. Există, de asemenea, un nivel mai ridicat de hidroperoxizi lipidici, în concordanță cu stresul oxidativ la pacienții cu LES . Bruce et al. au arătat că pacienții cu LES cu o creștere susținută a colesterolului sunt cei mai susceptibili de a dezvolta o boală coronariană. Hipercolesterolemia susținută este asociată cu doza cumulativă de steroizi, absența terapiei anti-malarie și debutul lupusului la o vârstă mai mare de 35 de ani în cohorta Toronto . În încercarea de a identifica boala subclinică, Manzi et al. a studiat prevalența plăcii carotide la pacienții cu LES. Din 175 de femei, dintre care 15% avuseseră un eveniment arterial anterior, s-a constatat că 40% prezentau o placă focală la ecografia în mod B. Chiar și la cele cu vârsta sub 35 de ani, 19% aveau placă carotidiană. Analiza de regresie logistică a arătat că prezența plăcii a fost asociată în mod independent cu un eveniment coronarian anterior, utilizarea îndelungată a steroizilor, vârsta înaintată, valori mai mari ale tensiunii arteriale sistolice și niveluri mai ridicate de LDL. Un eveniment coronarian anterior, vârsta mai înaintată și tensiunea arterială sistolică ridicată au fost asociate cu o formare mai severă a plăcii. Alte metode de identificare a bolii subclinice includ scanările SPECT miocardice, scanările miocardice cu taliu și funcția endotelială prin ecografia arterei brahiale. Studiile care utilizează aceste modalități au sugerat că 20-40% dintre pacienții cu LES au cardiopatie ischemică subclinică. Metode mai legate de boala clinică, cum ar fi ischemia indusă de efort și mișcarea peretelui segmentar prin ecocardiografie, au arătat că doar 4-12% dintre pacienți au fost anormali.

În prezent, accentul terapiei ar trebui să fie pus pe obținerea unui control optim al bolii lupice cu un minim de steroizi, prin utilizarea judicioasă a agenților antimalarie și a altor agenți imunosupresori. Trebuie revizuite în mod regulat sfaturile privind nefumatul, exercițiile fizice adecvate, dietele sărace în colesterol, terapia de scădere a lipidelor, controlul tensiunii arteriale și depistarea diabetului zaharat. Rolul folatului, al vitaminelor din grupul B și al antioxidanților, cum ar fi vitaminele E și C, rămâne incert, dar merită să fie studiat în continuare.

Osteoporoza la pacienții cu LES

Fracturile osteoporotice sunt probabil cea mai ușor de prevenit formă de afectare musculo-scheletală. Cel mai cuprinzător studiu a fost publicat de Ramsey-Goldman et al. în 1999. Aceștia au constatat că 86 (12%) din 702 femei cu lupus suferiseră cel puțin o fractură auto-raportată de la debutul LES. Raportul standardizat de morbiditate a fost de 4,7 (3,8-5,8). Asociațiile cu timpul scurs de la diagnosticul de lupus până la fractură amintesc foarte mult de factorii de risc pentru bolile cardiovasculare: vârsta mai înaintată la diagnostic, durata mai lungă a bolii, durata mai lungă a utilizării steroizilor, starea de post-menopauză și, în acest caz, utilizarea mai puțin frecventă a contraceptivelor orale . Mai mult, Ramsey-Goldman și Manzi au arătat recent o asociere între scăderea densității minerale osoase (BMD) și atât un indice crescut al plăcii carotide, cât și prezența calcifierii coronariene într-un studiu pilot efectuat pe 65 de femei cu lupus. Acest lucru susține conceptul că mecanismele inflamatorii și imunomediate implicate în lupus pot contribui, de asemenea, la dezvoltarea ateromului și a osteoporozei.

Kipen et al. au studiat 97 de pacienți de sex feminin cu lupus cu o vârstă medie de 44,2 ani și au constatat că exista o masă osoasă scăzută (>1 s.d. sub media adultului tânăr) la nivelul coloanei vertebrale și al gâtului femural la peste 40% dintre pacienți. A existat un nivel osteoporotic al DMO (>2,5 s.d. sub media adultului tânăr) la nivelul coloanei vertebrale la 13% dintre pacienți și la nivelul gâtului femural la 6% dintre pacienți . A existat o relație inversă mult mai clară între utilizarea vreodată a steroizilor și rezultatul BMD la nivelul coloanei vertebrale decât BMD la nivelul gâtului femural.

Cei care au lupus în premenopauză s-au dovedit a avea o BMD redusă. Sinigaglia et al. au studiat 84 de femei aflate în premenopauză (vârsta medie de 30,5 ani) și au constatat că 22% se aflau în intervalul osteoporotic în cel puțin un loc. Din nou, a existat o asociere puternică cu o durată mai lungă a bolii și o utilizare mai mare a steroizilor, precum și o asociere cu un scor SLICC/ACR DI mai mare și un indice de masă corporală scăzut. Jardinet și colab. au constatat, de asemenea, o reducere a DMO la nivelul coloanei vertebrale la femeile aflate în premenopauză cărora li s-au administrat doze zilnice de prednisolon de 7,5 mg sau mai mult într-un studiu longitudinal.

În Birmingham am studiat 242 de pacienți, cu vârsta mediană de 39,9 ani (interval 18-80 ani) . Am constatat că 10% dintre pacienții noștri erau osteoporotici și 41% erau osteopenici prin scanarea DMO. Au apărut fracturi la 9% dintre pacienți de la debutul lupusului în absența unor traumatisme semnificative; unul din cinci dintre cei care erau osteoporotici, unul din șapte dintre cei care erau osteopenici și unul din 22 dintre cei cu DMO normală la nivelul coloanei vertebrale și al colului femural. Ca și în cazul studiului lui Ramsey-Goldman et al. , am constatat că vârsta a fost cel mai puternic predictor independent de fractură . Grupul etnic, utilizarea steroizilor și istoricul menstrual dezordonat au fost asociate cu o DMO redusă, dar nu și cu fracturile. Mobilitatea afectată a fost puternic asociată cu DMO scăzută și fracturi pe analiza univariată. Regresia logistică multiplă a arătat că vârsta a fost cel mai bun predictor al fracturilor, scorul DI modificat (care a exclus fracturile ca element de daună) și DMO osteoporotică exercitând o influență mai mică. Mobilitatea deficitară și starea de menopauză nu au fost predictori independenți ai fracturilor în cohorta noastră .

Factorii genetici și de mediu contribuie la determinarea masei osoase și a riscului de fractură. Cei mai relevanți factori de risc includ metabolismul/starea estrogenică, expunerea la soare, polimorfismele/nivelurile de vitamina D, activitatea bolii, nivelurile citokinelor de resorbție osoasă, dezvoltarea insuficienței renale, expunerea la steroizi, activitatea fizică și istoricul fumatului. Pentru a reduce riscul de fractură, mențineți dozele de steroizi la un nivel cât mai scăzut posibil, controlând în același timp activitatea bolii prin utilizarea altor agenți imunosupresori, dacă este necesar, încurajați o dietă bună cu activitate fizică adecvată și sfătuiți cu tărie împotriva fumatului, ca și în cazul prevenirii bolilor cardiovasculare. Femeilor aflate în premenopauză trebuie să li se administreze, de obicei, doze mari de vitamina D3 și calciu, deoarece bifosfonații sunt contraindicați la cele care planifică o sarcină. Aceștia sunt reținuți în organism pentru perioade lungi de timp, chiar și după ce terapia a încetat și, în studiile pe animale, au provocat anomalii fetale . Astfel, bifosfonații ar trebui să fie utilizați la femeile aflate în premenopauză numai dacă este probabil ca acestea să necesite doze mari de steroizi pentru o perioadă prelungită, în ciuda utilizării de agenți de economisire a steroizilor. Acestea ar trebui să își fi completat familia sau să fie considerate prea bolnave pentru a fi susceptibile de a rămâne însărcinate în viitor (cel puțin timp de câțiva ani) și ar trebui să fie consiliate în mod regulat pentru a nu rămâne însărcinate sub tratament cu bifosfonați.

La femeile aflate în postmenopauză fără insuficiență renală, bifosfonații sunt adesea utilizați deoarece nu toate femeile pot tolera sau nu doresc să încerce HRT. Timp de mulți ani s-a spus că lupusul se ameliorează după menopauză și că TRH poate exacerba boala sau poate împiedica această ameliorare. Studiile au arătat că HRT poate fi utilizată la femeile aflate la postmenopauză cu lupus fără a crește semnificativ activitatea bolii . Cu toate acestea, mulți medici (inclusiv eu însumi) rămân precauți cu privire la HRT la pacientele care au avut o boală severă în trecut, în special dacă s-au deteriorat cu pilule contraceptive care conțin estrogeni sau în timpul sarcinii, sau dacă au anticorpi antifosfolipidici . Modulatorii receptorilor de estrogeni (de exemplu raloxifenul) pot fi o alternativă utilă pentru pacientele fără tendințe pro-trombotice. În prezent, cu excepția cazului în care pacientele cu anticorpi antifosfolipidici iau warfarină, nu ar trebui să li se administreze HRT sau modulatori ai receptorilor de estrogen din cauza riscului de tromboză. Calcitonina oferă o terapie utilă pentru pacienții cu fracturi recente, deoarece are unele proprietăți analgezice. Din păcate, preparatul intranazal, care este cel mai convenabil pentru pacienți, poate fi greu de obținut în comparație cu forma subcutanată.

Malignitate la pacienții cu LES

Subiectul final de discuție, riscul de malignitate la pacienții cu LES, este o problemă mai puțin frecventă decât aspectele discutate mai sus. Dar reprezintă o preocupare considerabilă pentru pacienții cu lupus și este un subiect adesea abordat de către aceștia sau de către alți medici. Dacă pacienții cu lupus dezvoltă un cancer sau un limfom, oncologii dau adesea vina pe terapia imunosupresoare, chiar dacă pacientul a fost expus la această terapie doar câteva luni. Cu toate acestea, nu există date care să susțină conceptul că steroizii sau agenții citotoxici sunt factori predispozanți pentru tumori maligne la pacienții cu LES, deși există în cazul poliartritei reumatoide . În lupus este posibil ca tulburările de supraveghere imunitară să fie asociate cu riscul de a dezvolta malignitate, deoarece este o boală caracterizată prin disfuncții ale sistemului imunitar. Cu siguranță, în sindromul Sjögren, care este rareori tratat cu terapie citotoxică, limfomul non-Hodgkin este o complicație bine recunoscută .

Au existat o serie de studii care au încercat să stabilească dacă există sau nu un risc crescut de malignitate în LES . Opt studii de cohortă în care a putut fi calculată rata standardizată de incidență (SIR) sau rata standardizată de mortalitate (SMR) sunt prezentate în tabelul 1 . SIR pentru malignitate la pacienții cu lupus este mai mare de 1,0 în toate aceste studii, dar numai în trei studii SIR este ≥2,0 cu intervale de încredere de 95% >1,0, sugerând un risc crescut de malignitate la pacienții cu LES în comparație cu martorii. Este interesant faptul că aceste trei studii au utilizat date din registrele de cancer, nu doar o revizuire a notelor medicale și a chestionarelor. În general, șase studii au arătat o creștere a limfomului non-Hodgkin, trei au arătat o creștere a carcinomului pulmonar, unul a arătat o creștere a cancerului de sân doar la femeile caucaziene, câte unul a arătat o creștere a cancerului ovarian, a altor tipuri de cancer al tractului genital feminin și a cancerului hepatocelular. Cinci studii au căutat o relație cu terapia citotoxică și nu au găsit nicio asociere. Nu a fost abordată în aceste studii, dar a fost demonstrată separat, a fost o creștere a displaziei cervicale, de obicei asociată cu o infecție virală și nu neapărat legată de terapia citotoxică anterioară . Este important ca femeile cu lupus să beneficieze de un screening cervical regulat pentru a se asigura că nu dezvoltă cancer de col uterin.

În cohorta lui Isenberg din Londra , nu a existat o creștere a malignității în comparație cu populația locală în general, dar a existat o creștere a limfomului Hodgkin. Șase pacienți din 276 urmăriți între 1978 și 1999 au murit din cauza unei malignități (2,2% din cohortă). Cu toate acestea, malignitatea a reprezentat 23% din toate decesele din această cohortă. Experiența noastră din Birmingham este foarte asemănătoare (observații nepublicate). Am urmărit o cohortă inițială de 333 de pacienți din 1991 pentru o perioadă mediană de 4 ani, cu un interval de până la 10 ani. 25 de decese au avut loc în perioada de studiu. Lupusul activ a fost cauza principală în 8% și o cauză contributivă în 13% din decese. Majoritatea pacienților au murit din cauze respiratorii (25%) și cardiovasculare (21%). Tumorile maligne au fost a treia cea mai frecventă cauză de deces și au apărut la 17% dintre pacienții cu lupus. Treisprezece tumori maligne au fost identificate în cohortă, ceea ce a dat un raport de incidență standardizat global de 3,6, iar cel al limfomului non-Hodgkin a fost de 29,0. Cu toate acestea, în cohorta din Toronto, malignitatea a reprezentat doar 7% din decesele timpurii și 6% din decesele târzii . Grupul SLICC organizează în prezent un studiu de colaborare multicentric și internațional pentru a evalua riscul de malignitate la pacienții cu lupus într-un mod mai fiabil și cu un număr suficient de pacienți pentru a analiza separat tumorile individuale și pentru a aborda problema rolului terapiei .

.