Paclitaxelul legat de albumină cu nanoparticule (nab-paclitaxel) a fost aprobat în 2005 pentru tratamentul cancerului de sân metastatic, în principal pe baza unui studiu de fază III care a comparat administrarea la fiecare 3 săptămâni a nab-paclitaxelului 260 mg/m2 sub formă de perfuzie de 30 de minute cu paclitaxel standard (s-paclitaxel) 175 mg/m2 sub formă de perfuzie de 3 ore. Criteriul principal de evaluare a ratei de răspuns global a fost îmbunătățit cu nab-paclitaxel (33% v 19%), la fel ca și timpul median până la progresia tumorii (23 v 16,9 săptămâni; tabelul 1). Deși nab-paclitaxel a oferit un timp de perfuzie mai scurt și omiterea premedicației, a fost asociat cu mai multe neuropatii senzoriale periferice de gradul 3 (PSN; 10% v 2%; P < 0,001), împreună cu greață și diaree.1

TABELUL 1. Date privind rezultatele studiilor cu Nab-Paclitaxel în cancerul mamar metastatic

Un studiu ulterior de fază II la 302 paciente cu boală metastatică a sugerat că un program de dozare săptămânal ar putea fi preferabil. Acest studiu a comparat două doze de nab-paclitaxel (150 și 100 mg/m2) administrate în zilele 1, 8 și 15 ale unui ciclu de 28 de zile cu o doză mai mare de nab-paclitaxel (300 mg/m2) și docetaxel (100 mg/m2) administrată la fiecare 3 săptămâni (tabelul 1). Rata globală de răspuns după evaluarea investigatorului a fost îmbunătățită cu ambele scheme săptămânale de nab-paclitaxel în comparație cu schemele la fiecare 3 săptămâni fie de nab-paclitaxel, fie de docetaxel. Pacienții din grupul nab-paclitaxel 150 mg/m2 au avut, de asemenea, o supraviețuire fără progresie îmbunătățită în comparație cu pacienții din grupul docetaxel (mediana, 12,9 v 7,5 luni).2 Mai mult, mediana supraviețuirii generale a fost îmbunătățită cu nab-paclitaxel 150 mg/m2 săptămânal în comparație cu 100 mg/m2 (33,8 v 22,2 luni).3 Cu toate acestea, atunci când nab-paclitaxel săptămânal 150 mg/m2 a fost comparat ulterior cu s-paclitaxel săptămânal 90 mg/m2 și ixabepilon 16 mg/m2 (toate administrate cu bevacizumab) într-un studiu de fază III, nab-paclitaxel nu a demonstrat superioritate față de s-paclitaxel săptămânal (supraviețuire fără progresie, 9,3 v 11 luni) și a fost asociat cu o toxicitate mai mare.4 Ca urmare, nab-paclitaxel a avut o utilitate limitată în contextul metastatic.

În contextul neoadjuvant, două studii randomizate, de fază III, au comparat nab-paclitaxel cu s-paclitaxel ca o componentă a regimurilor secvențiale convenționale de taxane-antracicline.5,6 În cadrul studiului GeparSepto (GBG 69), 1 229 de femei cu cancer mamar primar cT1 sau cT2-T4 cu risc ridicat au fost repartizate aleatoriu pentru a primi patru cicluri de nab-paclitaxel sau s-paclitaxel în zilele 1, 8 și 15 la fiecare 21 de zile, urmate de epirubicină și ciclofosfamidă timp de patru cicluri (tabelul 2). Pe baza unei analize intermediare de siguranță planificate, doza inițială de nab-paclitaxel 150 mg/m2 a fost redusă la 125 mg/m2 din cauza ratelor inacceptabile de PSN și a întreruperii tratamentului. Pacientele cu cancere pozitive la receptorul 2 al factorului de creștere epidermal uman 2 (HER2) au primit trastuzumab și pertuzumab concomitent cu chimioterapia, urmate de trastuzumab după intervenția chirurgicală pentru a completa un an de tratament orientat pe HER2. În raportul inițial al GeparSepto, răspunsul patologic complet (pCR) a crescut cu nab-paclitaxel (38,4% v 29,0%), iar acest efect s-a păstrat după reducerea dozei inițiale. Analizele exploratorii pe subgrupuri au sugerat că îmbunătățirea pCR a fost limitată la pacientele cu subtip triplu-negativ: acest grup a avut o creștere absolută de 22% a pCR cu nab-paclitaxel comparativ cu s-paclitaxel (48% v 26%). Deși procentele globale de pCR au fost mai mari la pacientele cu tumori HER2-pozitive (62% față de 54%), diferențele nu au fost semnificative din punct de vedere statistic (P = 0,13).5 În general, aceste rezultate inițiale au sugerat un rol potențial pentru nab-paclitaxel în cancerul mamar triplu-negativ (TNBC) în stadiu incipient.

TABELUL 2. Date pCR pentru studiile cu Nab-Paclitaxel neoadjuvant în cancerul mamar precoce

Cu toate acestea, rezultatele inițiale ale celuilalt studiu de fază III nu au demonstrat o îmbunătățire a pCR la pacientele cu TNBC. În cadrul studiului ETNA (Evaluating Treatment with Neoadjuvant Abraxane), 695 de femei cu boală cel puțin cT2 au fost repartizate aleatoriu la patru cicluri de nab-paclitaxel 125 mg/m2 sau s-paclitaxel 90 mg/m2 în zilele 1, 8 și 15 la fiecare 28 de zile, urmate de un regim cu antracicline la alegerea medicilor (tabelul 2). Acest studiu, care a fost limitat la pacienți cu boală HER2-negativă, nu a demonstrat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește pCR între cele două grupuri (22,5 % v 18,6 %). După cum era de așteptat, procentul de pCR a fost mai mare la cele 219 paciente cu TNBC, dar a fost similar în ambele brațe (41,3% v 37,7%).6 Din fericire, ambele studii au prevăzut evaluarea ulterioară a rezultatelor pe termen lung necesare pentru a defini în cele din urmă rolul nab-paclitaxelului în contextul neoadjuvant.

Pentru că GeparSepto a fost conceput pentru a detecta o creștere țintă modestă a pCR de la 33% la 41% în subtipurile incluse în studiu, studiul a avut o dimensiune relativ mare a eșantionului care a permis o analiză cu putere adecvată a supraviețuirii fără boală invazivă (iDFS) și corelarea statutului de răspuns patologic cu iDFS.5 În articolul care însoțește acest editorial, Untch et al7 prezintă analizele iDFS planificate pentru GeparSepto, care urmau să aibă loc în momentul în care ar fi avut loc aproximativ 248 de evenimente iDFS; acest plan ar fi oferit o putere de 80% pentru a detecta un raport de risc (HR) de 0,70. Cu o durată mediană de urmărire de 49,6 luni, au fost raportate 100 de evenimente cu nab-paclitaxel, comparativ cu 143 cu s-paclitaxel (HR, 0,66; log-rank P = 0,0015), ceea ce corespunde unei îmbunătățiri absolute semnificative din punct de vedere clinic a iDFS la 4 ani de 7,7 % (76,3 % până la 84 %) cu nab-paclitaxel. Reducerea dozei inițiale nu a diminuat beneficiul iDFS al nab-paclitaxelului (HR înainte de reducerea dozei, 0,65; HR după reducerea dozei, 0,67). Beneficiul pe termen lung al nab-paclitaxelului a fost izbitor de consistent în toate subgrupurile prespecificate. HR au fost de 0,66 și 0,67 în subgrupul triplu-negativ și, respectiv, în subgrupul receptor hormonal pozitiv/HER2-negativ. În rândul pacientelor cu statut HER2-pozitiv, cele cu boală cu receptor hormonal-pozitiv au avut un HR de 0,68, iar cele cu boală cu receptor hormonal-negativ au avut un HR de 0,50. Alte puncte finale secundare (supraviețuirea fără evenimente, DFS și DFS la distanță) au dat rezultate similare și consecvente. Deși au fost raportate mai puține decese din punct de vedere numeric în brațul nab-paclitaxel (63 v 74), nu a existat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce privește supraviețuirea generală (HR, 0,82; log-rank P = 0,2603).7

Cum era de așteptat, un număr substanțial mai mic de pacienți cu statut pCR decât cei cu boală reziduală au avut evenimente iDFS (8,9% v 25,6%). De interes, deși au existat diferențe minime în ceea ce privește iDFS în funcție de formularea paclitaxelului la pacienții cu pCR (HR, 0,86; log-rank P = 0,658), au existat substanțial mai puține evenimente iDFS în rândul pacienților cu statut non-pCR în cohorta nab-paclitaxel (HR, 0,67; log-rank P = 0,015), ceea ce sugerează că pacienții cu boală reziduală au primit un beneficiu mai mare de la nab-paclitaxel decât de la s-paclitaxel. În analizele de subset, pacienții cu TNBC care au avut îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce privește pCR au înregistrat, de asemenea, o îmbunătățire a iDFS, ceea ce susține potențialul surogat al pCR pentru rezultatul pe termen lung în această populație. Cu toate acestea, o reducere similară a riscului de evenimente iDFS a fost demonstrată în celelalte subtipuri în care nu a fost demonstrată o creștere semnificativă a pCR.7 Astfel, este posibil ca eșecul de a crește substanțial pCR să nu fie un parametru de măsurare adecvat pentru a lua decizii de neacceptare în dezvoltarea de noi agenți în cancerul mamar precoce.

Din cauza beneficiului aparent în toate subtipurile, este important să se ia în considerare datele de siguranță ale dozei de nab-paclitaxel 125 mg/m2 în raport cu s-paclitaxel, în special în ceea ce privește PSN, cea mai problematică toxicitate asociată cu administrarea de paclitaxel săptămânal. În 2017, a fost publicată o analiză detaliată a datelor de toxicitate de la GeparSepto, împreună cu criteriile de modificare a dozei post-amendare utilizate pentru cohorta nab-paclitaxel, care a întârziat tratamentul cu cel puțin 1 săptămână pentru PSN de gradul 2, a redus dozele ulterioare la 100 mg/m2 și a modificat programul de administrare pentru 3 din 4 săptămâni. Nab-paclitaxel a fost întrerupt în cazul în care PSN nu s-a rezolvat la gradul 1 în decurs de 3 săptămâni și a fost întrerupt în orice caz de PSN de gradul 3 sau 4.8 Atunci când au fost aplicate aceste criterii, o doză inițială de nab-paclitaxel de 125 mg/m2 a fost în continuare asociată cu o incidență aproape dublă a PSN de gradul 2 raportată în grupul s-paclitaxel (30,9 % față de 16,1 %) și cu o incidență de aproape trei ori mai mare a PSN de gradul 3 sau 4 (8,3 % față de 2,7 %). Deși timpul median de ameliorare de la PSN de gradul 2 sau 4 la PSN de gradul 1 a fost similar în ambele grupuri (6 v 7 săptămâni), PSN de gradul 1 persistentă este încă problematică pentru supraviețuitori.7

În ciuda creșterii PSN, ameliorarea substanțială și consistentă a iDFS raportată în GeparSepto necesită luarea în considerare a impactului clinic al rezultatelor asupra regimurilor neoadjuvante actuale în populațiile cu risc mai ridicat recrutate în cadrul studiului. Cohortele HER2-pozitive tratate cu coadministrarea de trastuzumab au avut rezultate mai bune decât omologii lor HER2-negativi. Pacientele care au primit nab-paclitaxel față de s-paclitaxel au avut o îmbunătățire absolută la 4 ani a iDFS de 4% în cohorta cu receptori hormonali pozitivi (88,6% față de 92,5%) și de 8% în cohorta cu receptori hormonali negativi (81,7% față de 89,6%).7 Studiul KATHERINE a demonstrat recent că trastuzumabul adjuvant trastuzumab emtansine (T-DM1) a oferit un beneficiu substanțial pentru reducerea evenimentelor iDFS (HR nestratificat, 0,50; P < 0,001) la pacientele cu cancer de sân HER2-pozitiv și cancer invaziv rezidual după terapia neoadjuvantă.9 Persistența PSN în urma tratamentului neoadjuvant cu nab-paclitaxel 125 mg/m2 poate exclude administrarea de T-DM1 sau poate accelera apariția PSN de gradul 2 cu T-DM1, ceea ce ar duce la reducerea expunerii sau întreruperea precoce a tratamentului. Din acest motiv, utilitatea clinică a nab-paclitaxelului în tratamentul actual al cancerului de sân HER2-pozitiv pare limitată.

Cu toate acestea, în populația HER2-negativă, îmbunătățirea absolută semnificativă din punct de vedere clinic a iDFS la 4 ani de 9%, indiferent de statutul de receptor hormonal (69,7% v 78,8% în cazul receptorilor hormonali negativi și 72,1% v 81,1% în cazul receptorilor hormonali pozitivi) justifică luarea în considerare a nab-paclitaxelului. În cazul TNBC, problema nerezolvată a carboplatinului ca o componentă a tratamentului neoadjuvant este un factor de confuzie. Studiul GeparSixto10 , studiul 40603 B al Cancer and Leukemia Group B11 și studiile BrighTNess12 au demonstrat în mod constant creșteri substanțiale ale pCR prin adăugarea de carboplatin la s-paclitaxel, dar îmbunătățirea rezultatelor pe termen lung ca urmare a adăugării de carboplatin nu a fost încă demonstrată în mod concludent. Datele de toxicitate din cadrul studiului Brightness s-au remarcat prin ratele reduse de PSN raportate în timpul administrării componentei antracicline după adăugarea de carboplatin la s-paclitaxel, ceea ce sugerează că se pot obține rate crescute de pCR fără a crește PSN utilizând algoritmul de tratament Brightness. Pe baza datelor GeparSepto pe termen lung, medicii care nu încorporează carboplatin pentru TNBC din cauza lipsei de date concludente privind eficacitatea pe termen lung ar trebui să ia în considerare nab-paclitaxel ca o alternativă la s-paclitaxel. De asemenea, pacienții cu boală cu risc mai mare, cu receptori hormonali pozitivi, care îndeplinesc criteriile de eligibilitate GeparSepto, pot fi, de asemenea, luați în considerare drept candidați pentru înlocuirea nab-paclitaxelului cu s-paclitaxel.

Recent, la ASCO 2019, investigatorii ETNA au raportat că criteriul secundar de evaluare EFS la 5 ani nu a fost semnificativ din punct de vedere statistic diferit între nab-paclitaxel neoadjuvant și s-paclitaxel.13 Cu toate acestea, îmbunătățirile robuste și semnificative din punct de vedere clinic ale iDFS demonstrate cu doza și programul utilizate în cadrul studiului GeparSepto, pot justifica în continuare luarea în considerare a înlocuirii nab-paclitaxelului cu s-paclitaxel în terapia neoadjuvantă pentru pacienții cu cancere de sân HER2-negativ cu risc mai ridicat.

© 2019 by American Society of Clinical Oncology