Benjamin A. Weinberg, MD

Tratamentul care vizează căile moleculare, cum ar fiBRAF, HER2 șiRAS, a fost de obicei rezervat pentru liniile ulterioare de tratament pentru pacienții cu cancer colorectal metastatic (mCRC). Benjamin A. Weinberg, MD, a declarat că agenții care țintesc aceste căi nu sunt încă pregătiți pentru un cadru inițial, dar datele din studiile în curs sugerează că acești agenți ar putea avea în cele din urmă un rol de jucat în tratamentul de primă și a doua linie.

„Ne gândim foarte mult la HER2 în cancerul de sân, evident; de asemenea, în alte cancere gastrointestinale există pacienți cu cancere de colon și rectale care suntHER2amplificate”, a declarat Weinberg, profesor asistent de medicină la Georgetown-Lombardi Comprehensive Cancer Center, în fața unei audiențe la Conferința de oncologie gastrointestinală 2019. „În timp ce facem screening pentru MSI-H, vrem, de asemenea, să le cunoaștem de la început statutulRASșiBRAF. Puteți face un argument că și cunoașterea statutului HER2 este foarte importantă.”

În HERACLES, investigatorii au înrolat 27 de pacienți cu mCRC HER2-pozitiv care a fost

refractar la tratamentul standard, inclusiv cetuximab (Erbitux) sau panitumumab (Vectibix), într-un studiu de fază II în 4 centre medicale din Italia. Acești pacienți au fost repartizați la trastuzumab intravenos (Herceptin) și lapatinib oral (Tykerb) până la apariția dovezilor de progresie a bolii.

Rata globală de răspuns la o urmărire mediană de 94 de săptămâni a fost de 30%. Un pacient (4%) a avut un răspuns complet (CR) și 7 (26%) au avut răspunsuri parțiale (PR).1

Aceste constatări sunt similare cu observațiile din MyPathway, un studiu de fază IIa, în curs de desfășurare, cu coșuri multiple (NCT02091141). În rezultatele publicate înLancet Oncologyîn aprilie 2019, pacienții cu mCRC mCRC cu amplificareHER2 au fost repartizați la trastuzumab plus pertuzumab (Perjeta). Un pacient (2%) a avut o RC și 17 (30%) au avut PR pentru un ORR de 32% (95% CI, 20%-45%).2

Supraviețuirea mediană fără progresie (PFS) a fost de 2,9 luni (95% CI, 1,4-5,3) cu o supraviețuire generală (OS) mediană de 11,5 luni (95% CI, 7,7-neevaluabilă).

Această combinație a fost evaluată în continuare în cadrul studiului CETIRI. Investigatorii au separat pacienții cu mCRC de tipRAS/BRAFwild în 2 cohorte distincte. În cohorta 1 (n = 98), pacienții au fost repartizați la trastuzumab/pertuzumab, iar investigatorii au testat amplificareaHER2 cu ajutorul hibridizării duble in situ.3

Cohorta 2 (n = 70), care a inclus 16 pacienți cuHER2amplificare și 54 de pacienți de control fărăHER2amplificare care au primit anterior tratament anti-EGFR, a fost repartizată să primească cetuximab plus irinotecan urmat de trastuzumab/pertuzumab după progresie.

Mediana PFS în cohorta 1 a favorizat paciențiiHER2-nonamplificați (2,8 vs 8,1 luni; HR, 7,05; 95% CI, 3,4-14,9;P<.001). Investigatorii au validat aceste constatări în cohorta 2, în care durata mediană de supraviețuire în timp pentru pacienții amplificați a fost de 2,8 luni, comparativ cu 9,3 luni pentru cei neamplificați (HR, 10,66; 95% CI, 4,5-25,1;P<.001).

Analizele multivariabile au confirmatHER2amplificarea ca fiind un singur factor predictiv independent pentru PFS slabă la terapia anti-EGFR atât în cohorta 1 (HR, 6,48; 95% CI, 3.1-13,6;P<.001) și cohorta 2 (HR, 10,1; 95% CI, 4,3-23,9;P<.001).

Terapii BRAF-targetate

„BRAF este B de rău”, a spus Weinberg. „Este o mutație rea pe care să o ai.”

Într-o analiză actualizată a datelor din studiul TRIBE de fază III publicat în 2015, cercetătorii au constatat că mutațiileBRAF sunt asociate cu rezultate slabe la pacienții cu mCRC nerezecabil. Adulții cu vârste cuprinse între 18 și 70 de ani au fost repartizați în prima linie de tratament cu bevacizumab (Avastin) plus FOLFIRI (irinotecan, fluorouracil și acid folinic) sau FOLFOXIRI (irinotecan, fluorouracil, acid folinic și oxaliplatin), iar anchetatorii au evaluat eficacitatea tratamentului la pacienții cu mutațiiRASsauBRAF.

Mediana OS în subgrupul cu mutațiiRASșiBRAF a fost de 37,1 luni (95% CI, 29,7-42,7) comparativ cu 25.6 luni (95% CI, 22,4-28,6) în subgrupulRASmutații pozitive (HR, 1,49; 95% CI, 1,11-1,99) și 13,4 luni (95% CI, 8,2-2411) în subgrupulBRAFmutații pozitive (HR, 2,79; 95% CI, 1,75-4.46;P<.0001).&shy;&shy;4

Weinberg a spus că modelele prelinice au arătat că există un efect sinergic la adăugarea chimioterapiei citotoxice în timp ce se blochează EGFR în amonte și BRAF în aval. Kopetz și colab. au testat acest tratament în cadrul studiului SWOG S1406.

Un total de 109 pacienți cu mCRC de tip BRAFV600mutați și cuRASwild extins, tratați anterior, au fost repartizați aleatoriu la irinotecan și cetuximab cu (n = 49) sau fără vemurafenib (Zelboraf; n = 50).5

Mediana PFS a favorizat grupul vemurafenib (4,3 vs 2,0 luni; HR, 0,48; 95% CI, 0,31-0,75;P= 0,001). Același lucru a fost valabil și pentru OS (9,6 vs 5,9 luni; HR, 0,73; 95% CI, 0,45-1,17;P= 0,19).

„Acest cancer nu este ca și în cazul melanomului BRAFV600Epozitiv, unde se poate obține activitate BRAF cu monoterapie. Aici trebuie să combini pentru a lovi mai multe puncte de pe cascadă”, a spus Weinberg. „În ceea ce privește PFS, a existat o îmbunătățire destul de semnificativă. Aceștia sunt pacienți care au un prognostic destul de slab, care adesea nu răspund bine la chimioterapie sau, dacă o fac, este un răspuns de foarte scurtă durată. Aceasta este o dublare a PFS.”

El a adăugat că OS nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic, dar a existat o tendință de îmbunătățire în brațul experimental.

Aceste constatări au condus la studiul BEACON CRC de fază III, deschis, internațional, BEACON CRC, cu encorafenib (Braftovi), binimetinib (Mektovi) și cetuximab la pacienții cu CCRBRAF-mutant tratat anterior. Un total de 665 de pacienți cu mCRC mutantBRAFV600 au fost repartizați aleatoriu la tripleta, encorafenib și cetuximab, sau la alegerea investigatorului, irinotecan sau FOLFIRI și cetuximab ca braț de control.

Mediana OS a fost de 9,0 luni în brațul triplet comparativ cu 5,4 luni în brațul cu tratament standard, ceea ce a dus la o reducere cu 48% a riscului de deces (HR, 0,52; 95% CI, 0,39-0,70; 2-sidedP<.0001). ORR a favorizat, de asemenea, brațul tripletei, 26% față de 2% (P<.0001).6

Weinberg a remarcat faptul că tripleta nu conține chimioterapie, evitând toxicitățile aferente.

Când aceste rezultate au fost prezentate la Congresul mondial privind cancerele gastrointestinale din 2019.., Tanios S. Bekaii-Saab, MD, profesor de medicină, Mayo Clinic, a remarcat că prognosticul pentru acești pacienți este „oribil.”

„Aceasta este o transformare a modului în care tratăm această boală”, a spus el. „Acesta este un studiu transformațional pentru un grup de pacienți care, în mod obișnuit, nu văd prea multe beneficii de la chimioterapie și nu vede niciun beneficiu, zero, de la inhibitorii EGFR și nu aveam o opțiune pentru ei.”

Combinația de encorafenib și cetuximab a demonstrat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a ORR pe baza unei revizuiri centrale independente orbite (BICR) la 20,4% față de 1,9% (P<.0001). Mediana OS a fost, de asemenea, îmbunătățită cu dublul comparativ cu brațul de control la 8,4 luni față de 5,4 luni, respectiv (HR, 0,60; 95% CI, 0,45-0,79;P=.0003).

1. Sartore-Bianchi A, Trusolino L, Martino C, et al. Terapie dublă țintită cu trastuzumab și lapatinib în cancerul colorectal metastatic metastatic refractar la tratament, KRAS codon 12/13 de tip sălbatic, HER2-pozitiv (HERACLES): un studiu proof-of-concept, multicentric, deschis, de fază 2. Lancet Oncol. 2016;17(6):738-746. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00150-9.
2. Meric-Bernstam F, Hurwitz H, Raghav KPS, et al. Pertuzumab plus trastuzumab pentru cancerul colorectal metastatic HER2-amplificat (MyPathway): un raport actualizat al unui studiu multicentric, deschis, cu etichetă deschisă, de fază 2a, cu coșuri multiple.Lancet Oncol. 2019;20(4):518-530. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30904-5.
3. Raghav K, Loree JM, Morris JS, et al. Validation of HER2 Amplification as a Predictive Biomarker for AntiEpidermal Growth Factor Receptor Antibody Therapy in Metastatic Colorectal Cancer.JCO Precis Oncol.2019;3:1-13. doi: 10.1200/PO.18.00226.
4. Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFOXIRI plus bevacizumab ca tratament de primă linie al pacienților cu cancer colorectal metastatic: supraviețuire globală actualizată și analize de subgrupuri moleculare actualizate ale studiului deschis, faza 3 TRIBE.Lancet Oncol. 2015;16(13):1306-1315. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00122-9.
5. Kopetz S, McDonough SL, Lenz HR, et al. Randomized trial of irinotecan and cetuximab with or without vemurafenib in BRAF-mutant BRAF-mutant metastatic colorectal cancer (SWOG S1406).J Clin Oncol. 2017;35(suppl; abstr 3505). doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.3505.
6. Kopetz S, Grothey A, van Cutsem E, et al. BEACON CRC: un studiu randomizat, cu 3 brațe, de fază 3 al encorafenib și cetuximab cu sau fără binimetinib vs. alegerea fie a irinotecanului, fie a FOLFIRI plus cetuximab în BRAF V600E. Prezentat la: 2019 World Congress on Gastrointestinal Cancers; 3-6 iulie 2019; Barcelona, Spania. Rezumat LBA-006.

.