Abstract

Sindromul osului înfometat se referă la hipocalcemia severă și prelungită și hipofosfatemia, după paratiroidectomie la pacienții cu hiperparatiroidism. Prezentăm cazul unei femei în vârstă de optsprezece ani cu un istoric de patru ani de hiporexie, polidipsie, pierdere în greutate, retard de creștere și performanțe școlare slabe. Bilanțul diagnostic a demonstrat hiperparatiroidism primar cu hipercalcemie de 13,36 mg/dL, un nivel de PTH de 2551 pg/mL, tumori brune osoase și microcalcificări în cadrul pancreasului și rinichilor. Ecografia gâtului a evidențiat un adenom paratiroidian de 33 × 14 × 14 mm, identificat și la scanarea cu 99Tc-sestamibi. Densitometria osoasă a evidențiat valori -Score scăzute (-Score lombar total de -4,2). Au fost efectuate o hemiroidectomie dreaptă și o paratiroidectomie inferioară dreaptă. Examenul patologic a arătat un adenom paratiroidian atipic, cu o greutate de 3,8 g și un diametru de 2,8 cm. După operație a dezvoltat hipocalcemie cu tetanie și prelungire a intervalului QTc. Pacienta a necesitat 3 luni de suplimentarea calciului pe cale orală și intravenoasă din cauza sindromului Hungry Bone Syndrome (HBS). După 42 de luni, ea este încă sub tratament oral cu calciu. De obicei, HBS durează mai puțin de 12 luni. Prin urmare, propunem termenul de „HBS prelungit” la pacienții cu recuperare deosebit de lungă de 1 an. Prezentăm o trecere în revistă a literaturii cu privire la diagnosticul, fiziopatologia și tratamentul HBS.

1. Introducere

Sindromul Hungry Bone Syndrome (HBS) a fost descris pentru prima dată de Albright și Reifenstein în 1950, la pacienții cu hiperparatiroidism cu o hipocalcemie severă și prelungită după paratiroidectomie .

Majoritatea definițiilor HBS iau în considerare manifestările clinice ale hipocalcemiei și variabilele biochimice, inclusiv hiperparatiroidismul care necesită intervenție chirurgicală, hipofosfatemia și hipomagneziemia. Unii autori denotă HBS atunci când pacienții dezvoltă hipocalcemie postoperatorie (<8,5 mg/dL), o valoare simultană a fosfatului anorganic de <3,0 mg/dL , și hipocalcemie mai lungă de 4 zile care necesită suplimentarea cu calciu, în ciuda optimizării terapiei de susținere cu niveluri normale de vitamina D .

Hormonul paratiroidian (PTH) și calcitriolul (1α,252D3) reglează homeostazia calciului și a fosfatului. PTH este secretat ca răspuns la hipocalcemie după ce este detectat de receptorul paratiroidian de detectare a calciului (CaSR) . Receptorii PTH sunt prezenți în principal în țesutul renal și osos , iar atunci când sunt activați, aceștia cresc efluxul de calciu osos și scad excreția renală pentru a menține concentrațiile normale de calciu seric. Fiziopatologia HBS începe cu o producție crescută de PTH (hiperparatiroidism primar, secundar sau terțiar) care mărește metabolismul osos și turnover-ul calciului, ceea ce duce la creșterea nivelului de calciu seric. Tratamentul hiperparatiroidismului primar necesită adesea rezecția chirurgicală a unui adenom, ceea ce determină o oprire bruscă a turnover-ului osos. În consecință, se observă o depleție marcantă a calciului, fosfatului și magneziului circulant seric din cauza remineralizării osoase .

Cele mai frecvente etiologii asociate cu HBS sunt hiperparatiroidismul secundar și primar . Alte cauze mai puțin frecvente sunt carcinomul paratiroidian, medicamentele, neoplazia endocrină multiplă și cancerul de prostată metastatic .

Aici prezentăm un caz clinic de HBS neobișnuit de lungă durată dezvoltat la o pacientă cu hiperparatiroidism primar după tratamentul chirurgical al unui adenom atipic.

2. Prezentarea cazului

O femeie în vârstă de 18 ani, anterior sănătoasă, s-a prezentat la instituția noastră după un istoric de patru ani de hiporexie, polidipsie, pierdere în greutate, întârziere în creștere și performanțe academice slabe. Cu o lună înainte de prezentare, analizele de laborator efectuate în ambulatoriu au evidențiat o creștere a calciului seric și a hormonului paratiroidian (PTH). Ea nu a avut niciun alt istoric personal sau familial semnificativ.

A fost internată în spitalul nostru în februarie 2010. La examinarea fizică, înălțimea ei era de 1,40 m și greutatea de 30 kg. Semnele ei vitale erau în limite normale. Ea a prezentat o cifoză cervicală marcată.

Rezultatele relevante de laborator au arătat hipercalcemie (13,36 mg/dL, normal 8,6-9.9 mg/dL), PTH ridicat (2551 pg/mL, normal 12-88 pg/mL), nivel ridicat al fosfatazei alcaline (4410 UI/L, normal 34-104 UI/L), hipercalciurie (calciu urinar de 213 mg/24 H, normal 100-250 mg/24 H), clearance-ul scăzut al creatininei (25.84 ml/min/1,73 m2, normal ≥90 ml/min/1,73 m2), și nivel circulant scăzut de 25D3 (13 ng/mL, normal 30-100 ng/mL). Rezultatele de laborator la admiterea în spital și la ultima vizită de urmărire sunt rezumate în tabelul 1. Abordarea biochimică a fost completată în continuare cu prolactină 12,6 ng/mL, FSH 4,4 mIU/mL, LH 17 mIU/mL, estradiol 36,13 pg/mL, T3 1,78 nmol/L, T4 69,33 nmol/L, TSH 1,85 μUI/mL, tiroglobulină 5,7 ng/mL, ACTH 19 pg/mL și cortizol matinal 15,76 μg/dL, toate în limite normale.

Radiografiile scheletului au arătat craniu cu leziuni „sare și piper”, fracturi de compresie vertebrală, tumori brune în interiorul humerusului stâng și calcificări profuze în interiorul pancreasului și rinichilor (Figura 1). Pacientul nu a făcut referire la dureri abdominale și nici la vreo simptomatologie legată de insuficiența pancreatică endocrină și exocrină. Electrocardiograma a fost neremarcabilă. Ecografia abdominală a evidențiat calculi renali care provocau dilatarea bilaterală a pelvisului renal. Ecografia gâtului a arătat microcalcificări în cadrul unei mase ecogene mari, posterioare lobului drept al glandei tiroide, de 33 × 14 × 14 mm, figura 2. O scintigrafie cu 25 mCi 99Tc-sestamibi a raportat persistența materialului radionuclidic la 120 de minute în glanda paratiroidă inferioară dreaptă, în aceeași locație a masei prezentate la ultrasunete, figura 3. Densitometria osoasă a arătat o scădere a valorilor -Score (-Score lombar total de -4,2), Tabelul 2. A fost diagnosticat hiperparatiroidismul primar secundar unei tumori paratiroidiene mari.

(a)

(b)

.
(a)
(b)

Figura 1

Tomografie computerizată (CT) abdominală la internare. (a) Calcificări pancreatice difuze; (b) calcificări renale bilaterale pe tomografia computerizată axială. Constatările sunt marcate cu capete de săgeți albe.

(a)

(b)

.
(a)
(b)

(a)

(b)

.
(a)
(b)

Pentru profilaxia HBS, înainte de operație, a primit 400.000 UI de vitamina D2 (Drisdol) (ergocalciferol) și 1 mg de calcitriol. S-a efectuat hemitiroidectomie dreaptă cu paratiroidectomie inferioară dreaptă. A fost rezecată o tumoră de 2,8 cm cu o greutate de 3,8 g. Revizuirea patologică a raportat o leziune focală care conținea țesut paratiroidian; aceasta a infiltrat capsula nodulului, fără a o încălca, iar diagnosticul a fost în concordanță cu un adenom paratiroidian atipic. Doi ganglioni limfatici au demonstrat hiperplazie foliculară. În ciuda administrării de vitamina D (50.000 pe săptămână) și calcitriol 0,75 mg pe zi după operație, nivelurile de 25-hidroxivitamină D nu au atins niciodată o valoare peste 30. 1,25-dihidroxivitamina D nu a fost măsurată.

Analizele de laborator post-chirurgicale au arătat valori ale PTH de 31,3 pg/mL, calciu seric de 8,5 mg/dL, fosfat de 1,9 mg/dL și magneziu de 1,8 mg/dL; la examenul fizic a prezentat contracturi distale ale membrelor superioare, distonie oromandibulară, semne Chvostek și Trousseau și prelungire a intervalului QTc. Nivelul PTH a ajuns până la 48,6 pg/mL după 1 lună, coexistând cu o hipofosfatemie de 2,7 mg/dL. La ultima urmărire, nivelurile serice de PTH au fost între 80 și 90 pg/mL, Tabelul 2. A dezvoltat o HBS prelungită și severă care a necesitat 3 luni cu suplimentarea calciului oral și intravenos. Infuzia intravenoasă de calciu a fost oprită trei luni mai târziu. Nivelurile ridicate de PTH cu hipocalcemie, dar și hipofosfatemie au exclus hipoparatiroidismul. Prin urmare, a fost diagnosticată HBS „prelungită”. În timpul spitalizării a fost supusă la două episoade de litotripsie ca tratament pentru calculii renali. Nivelurile serice de calciu, fosfat și magneziu în timpul spitalizării și al urmăririi sunt prezentate în figura 4.

(a)

(b)

(c)

.
(a)
(b)
(c)

Figura 4

(a) Calciu seric corectat în timpul spitalizării și ca pacient ambulatoriu. (b) Valorile fosfaților serici în timpul spitalizării și ca pacient extern. (c) Valorile magneziului seric în timpul spitalizării și ca pacient ambulatoriu. zona reprezintă valorile de referință. linia punctată reprezintă începutul tratamentului, care a continuat dincolo de ultima evaluare medicală la instituția noastră.

După 42 de luni de tratament, scorurile densitometriei osoase s-au îmbunătățit în limite normale, Tabelul 2. Ca pacientă ambulatorie din 2010, a primit în medie 1197 mg de calciu elementar oral, 1600 unități de vitamina D și 3 grame de sulfat de magneziu pe zi. A fost ținută sub o evaluare medicală atentă ca pacientă ambulatorie. Din păcate, în noiembrie 2013, pacienta a încetat să mai vină la instituția noastră fără un motiv clar, Tabelul 1.

3. Discuție

Am descris un caz de HBS „prelungit” la o pacientă de sex feminin în urma unei paratiroidectomii pentru hiperparatiroidism primar cauzat de un adenom paratiroidian atipic. Hiperparatiroidismul primar a rămas nediagnosticat timp de cel puțin 4 ani și a fost complicat de apariția unor tumori brune, osteoporoză severă, nefrocalcinoză și statură mică.

Hipocalcemia postoperatorie în urma paratiroidectomiei ar putea fi asociată cu numeroase cauze. Unele cauze comune sunt hipoparatiroidismul tranzitoriu datorat îndepărtării chirurgicale extinse a glandelor paratiroide, întreruperea alimentării cu sânge a glandelor paratiroide rămase, explorarea radicală a gâtului și remineralizarea majoră a osului, cum ar fi în HBS . Principalele caracteristici care favorizează diagnosticul de hipoparatiroidism față de HBS sunt amploarea intervenției chirurgicale, explorarea bilaterală a gâtului sau o intervenție chirurgicală anterioară la nivelul gâtului. De asemenea, hipoparatiroidismul se prezintă de obicei cu hipocalcemie și hiperfosfatemie . HBS se asociază cu un necesar ridicat și pe termen lung de suplimente de calciu și vitamina D, cu niveluri normale sau ridicate de PTH .

Lipsă de consens pentru definirea HBS împiedică compararea cazurilor raportate, validarea factorilor de risc, determinarea predictorilor de severitate și prognostic, propunerea de regimuri de profilaxie și delimitarea obiectivelor de tratament, precum și a criteriilor de rezoluție .

Factori de risc clinic și de laborator pentru HBS sunt vârsta înaintată, greutatea și volumul glandelor paratiroide rezecate, fosfataza alcalină ridicată, dovezi de boală osoasă semnificativă și azot uree în sânge . Durata spitalizării a fost asociată cu severitatea hipocalcemiei .

Pentru a preveni HBS, unii autori sugerează tratamentul cu bifosfonați în hiperparatiroidismul primar și secundar ; cu toate acestea, această abordare poate întârzia remodelarea osoasă .

Leziunea rezecată de la pacientul nostru a fost compatibilă cu un adenom atipic, deoarece a prezentat invazie capsulară fără a depăși limitele acesteia, restul piesei chirurgicale a fost analizat găsindu-se tiroidă normală și ganglioni limfatici fără invazie. Conform criteriilor Organizației Mondiale a Sănătății (OMS, 2004) un adenom atipic se referă la glandele de mari dimensiuni care prezintă fie un exces de celule mitotice și invazie a capsulei tumorale fără a depăși limitele acesteia, fie un model de diviziune fibrotică marcată. Acesta nu este asociat nici cu necroza spontană a tumorii, nici cu invazia vasculară în țesuturile înconjurătoare . Aceste caracteristici patologice au fost asociate, de obicei, cu o evoluție benignă în ceea ce privește supraviețuirea. Probele de carcinom paratiroidian au fost asociate cu dezvoltarea HBS .

Datorită naturii sporadice, severității simptomelor și vârstei tinere de prezentare, anomaliile genetice ar putea fi suspectate ca fiind cauza acestei prezentări clinice, cum ar fi câștigul de funcție al protooncogenelor (de ex. gr. cyclinD1/PRAD1), sau inactivarea genelor supresoare de tumori (e. gr. MEN1, neoplazia endocrină multiplă 1).

Hiperparatiroidismul primar (PHPT) este cea mai frecventă caracteristică a MEN1 și se prezintă la aproximativ 90% dintre pacienții cu MEN1 . Principalele manifestări ale PHPT raportate ca parte a sindromului MEN1 sunt vârsta mai timpurie la debut (20-25 de ani față de 55 de ani), demineralizarea și/sau calculi renali recurenți , constatări în concordanță cu prezentarea pacientului nostru. Analizele de laborator normale au exclus în acest moment adenomul hipofizar funcțional; cu toate acestea, ea va continua să fie sub observație atentă.

Din moment ce pacienta nu a sesizat nicio simptomatologie pentru suspiciunea unui adenom funcțional pancreatic/gastrointestinal (GI), nu au fost efectuate analize biochimice suplimentare. La CT abdominal nu s-au găsit tumori pancreatice aparente.

Manifestările clinice ale hipocalcemiei în HBS variază de la simptome relativ benigne, cum ar fi slăbiciune, cefalee, parestezii, ileus, malabsorbție și crampe musculare, până la caracteristici care pun în pericol viața, cum ar fi aritmii, convulsii, stridor laringian, tetanie și insuficiență cardiacă severă evidentă . Pacientul nostru a prezentat în principal manifestări musculo-scheletice.

La pacienții cu HBS, electroliții serici, cum ar fi calciul, fosfatul și magneziul, trebuie monitorizați cu prudență în primele ore și zile postoperatorii, deoarece pot apărea tulburări electrolitice severe . În timpul spitalizării, pacientul a necesitat până la 1289 mg de calciu elementar IV pe zi sau 42,9 mg/kg de calciu elementar IV. Tratamentul hipocalcemiei se bazează pe înlocuirea calciului pe cale orală și intravenoasă. Cerințele zilnice raportate de calciu la pacienții cu hipocalcemie severă variază între 6 și 16 g de calciu elementar pe zi .

Via preferată de administrare a calciului depinde de severitatea semnelor și simptomelor, de promptitudinea apariției manifestărilor și de nivelul calciului seric . Suplimentarea orală cu calciu ar putea fi utilizată în mod rezonabil la pacienții cu simptome ușoare și concentrații serice de calciu mai mari de 7,5 mg/dL. Tratamentul intravenos este necesar pentru pacienții cu calciu sub acest nivel sau cu un interval QTc prelungit pe electrocardiogramă și poate fi necesar pentru acele cazuri care în prezent nu pot înghiți sau absorbi calciu oral .

Gluconatul de calciu intravenos este preferat gluconatului de calciu față de clorura de calciu datorită asocierii sale mai mici cu iritația locală. Pentru gestionarea hipocalcemiei acute, una sau două fiole de 10 ml de gluconat de calciu 10% (10 ml de soluție 10% = 93 mg de Ca elementar sau 1 fiolă) trebuie diluate în 50-100 ml de dextroză 5% sau soluție salină pentru a fi perfuzate timp de 10 minute . După ce pacientul este stabil, se continuă perfuzia de calciu adăugând 10 fiole de gluconat de calciu (100 mL de gluconat de calciu 10%) la 1000 mL de soluție salină normală sau dextroză 5% alcătuind o soluție care conține 1 mg/mL de calciu elementar . Necesarul tipic al pacientului este de 0,5 până la 1,5 mg/kg de calciu elementar pe oră . De-a lungul spitalizării, pacientul a avut nevoie de până la 43 113,6 mg de calciu elementar pe cale orală pe zi (echivalentul a 108 tablete de 1 g de carbonat de calciu; fiecare tabletă conține aproximativ 400 mg de calciu elementar).

În HBS, odată ce starea hiperparatiroidiană este rezolvată, este important să se evalueze concentrațiile serice de magneziu și fosfat circulant. Se poate dezvolta o hipomagneziemie și o hipofosfatemie semnificative care perpetuează hipocalcemia . Chiar dacă hipomagneziemia ușoară este în mod obișnuit asimptomatică, deficitul cronic poate fi asociat cu diverse situații comorbide, cum ar fi aritmiile, hipertensiunea arterială și o creștere a progresiei bolii renale . Nivelul de magneziu după paratiroidectomie poate scădea secundar mineralizării osoase crescute, determinând o secreție mai mică de PTH și o rezistență relativă specifică tisulară, crescând riscul de hipocalcemie severă. Prin urmare, trebuie suplimentat și magneziul .

Hipofosfatemia în HBS se datorează probabil unei creșteri a absorbției osoase pentru a facilita remineralizarea matricei . Administrarea de fosfat la pacienții cu HBS este în general evitată deoarece fosfatul poate precipita cu calciu, scăzând și mai mult concentrația de calciu circulant. Administrarea de fosfat este rezervată acelor pacienți cu mai puțin de 1,0 mg/dL și simptome severe, cum ar fi slăbiciune musculară sau insuficiență cardiacă . Disponibilitatea fosfatului crește secundar acțiunii intestinale a vitaminei D.

Durata HBS a fost definită ca fiind timpul necesar pentru remineralizarea scheletului și/sau încetarea suplimentării suplimentare cu calciu , evidențiată prin normalizarea markerilor de turnover osos, vindecarea caracteristicilor radiologice de osteită fibroasă chistică și a tumorilor brune și creșterea semnificativă a masei osoase. Din cauza lipsei de consens în ceea ce privește definițiile pentru durata HBS, luăm în considerare doi dintre cei mai citați termeni găsiți în literatura de specialitate referitoare la HBS: recuperarea densității minerale osoase (BMD) și durata suplimentării cu calciu.

Considerând rezoluția HBS cu criteriile de normalizare a BMD, HBS a durat între 4,5 și 16 luni, cu o mediană de 10 luni (Tabelul 3). Suplimentarea cu calciu a fost raportată de-a lungul a 0,5 luni până la 12 luni, cu o mediană de 5,1 luni. . Utilizând aceste informații, HBS durează între 10 și 12 luni. Prin urmare, propunem termenul de „Sindromul osului flămând prelungit” pentru a ne referi la acele cazuri cu o recuperare deosebit de lungă, care durează mai mult de un an.

Într-o serie de cazuri de pacienți cu HBS, paratiroidectomia a îmbunătățit scorurile de densitate minerală osoasă (BMD) la nivelul gâtului femural de la 35 la 131% în 1 an după operație, luând în considerare valori ale BMD bazale care variază de la 0.234 la 0,564 g/cm2 și valori de urmărire la 1 an de 0,541-0,942 g/cm2 . Recuperarea semnificativă de la constatările patologice de bază la valoarea peste normal constatată la pacientul nostru este în concordanță cu recuperarea BMD raportată anterior (Tabelul 3). Densitometriile osoase au fost efectuate doar la internarea în spital și la trei ani după intervenția chirurgicală în ambulatoriu (Tabelul 2). Factorii care au contribuit la această ameliorare impresionantă a BMD în cazul nostru au fost rezolvarea hiperparatiroidismului primar și cantitățile mari de calciu și vitamina D administrate timp de peste 42 de luni pentru a trata HBS.

Din câte știm noi, cazul prezentat aici este unul dintre cele mai lungi HBS raportate. În ciuda criteriilor HBS descrise, care necesită recuperarea remineralizării osoase, credem că pacienta noastră are încă HBS, pe baza faptului că ea continuă cu suplimentarea orală cu calciu și magneziu pentru a menține niveluri serice normale, vitamina D circulantă normală și niveluri normale de PTH ridicate.

4. Concluzie

HBS este o consecință a hiperparatiroidismului după paratiroidectomie. Este o cauză puțin frecventă de hipocalcemie, hipofosfatemie și hipomagneziemie care necesită o terapie adecvată pentru a evita complicațiile în scenariile acute și cronice. Propunem termenul de „Sindromul osului flămând prelungit” pentru a ne referi la acele cazuri cu o evoluție deosebit de prelungită a recuperării care durează mai mult de un an.

Conflict de interese

Nu a existat niciun interes financiar raportat de autori și nici vreun conflict de interese.

Contribuția autorilor

Óscar Alfredo Juárez-León și Miguel Ángel Gómez-Sámano au contribuit în mod egal la această lucrare.

Recunoștințe

Óscar Alfredo Juárez-León dorește să le mulțumească lui Gabriel Juarez și Guadalupe Leon pentru sprijinul lor. Miguel Ángel Gómez-Sámano dorește să îi mulțumească lui Luz del Carmen Abascal Olascoaga pentru sprijinul acordat.

.