Zespół KBG (Orpha 2332; MIM 148050) został po raz pierwszy opisany w 1975 roku przez Herrmanna i wsp. jako nowy „zespół wad rozwojowych/retardacji” w trzech rodzinach. Opóźnienia rozwojowe, niski wzrost, cechy dysmorficzne i makrodoncja były wspólnymi objawami w tych rodzinach. Chorobę nazwano zespołem KBG od inicjałów nazwisk trzech rodzin, z których pochodziły. Chociaż początkowo opisywano go jako chorobę dziedziczoną w sposób autosomalny dominujący, późniejsze doniesienia wykazały, że mężczyźni byli znacznie bardziej dotknięci chorobą niż kobiety; dlatego też przez wiele lat dziedziczenie w sposób sprzężony z układem X pozostawało możliwe. W kolejnych rodzinach potwierdzono dziedziczenie autosomalne dominujące, co zostało potwierdzone przez wykazanie przyczynowego wariantu ANKRD11 u osób dotkniętych chorobą. Nadal nie wiadomo, dlaczego u kobiet choroba występuje rzadziej.

Epidemiologia

Zgłoszono ponad 100 przypadków zespołu KBG. Zespół KBG był początkowo uważany za dość rzadki, jednak jest prawdopodobnie niedodiagnozowany z powodu łagodnych cech. Cechy charakterystyczne są zwykle obecne przy urodzeniu, ale mogą być trudne do rozpoznania do czasu, gdy opóźnienia rozwojowe są widoczne lub gdy wyżynają się zęby stałe. Jest również prawdopodobne, że zespół ten jest rzadziej diagnozowany, ponieważ cechy nie są poważne i dość powszechne wśród innych zaburzeń. Zespół ten ma charakter panetniczny.

Wyniki badań klinicznych i historia naturalna

Następujące zestawienie przedstawia typowe wyniki badań zespołu KBG:

Wyniki badań czaszkowo-twarzowych (60-80% zgłoszonych przypadków): Trójkątna twarz, brachycefalia, synogarlica i hiperteloryzm. Częste są również: wydatny wysoki mostek nosowy, przednie nozdrza, długa fałda nosowa i cienka warga górna (ryc. 1).

Zdarzenia stomatologiczne (85% zgłoszonych przypadków): Makrodontia, zwłaszcza stałych siekaczy centralnych szczęki, jest głównym odkryciem i jest obecna u większości, ale nie u wszystkich dotkniętych osób. Jest to zwykle definiowane jako większe lub równe 10 mm u mężczyzn i 9,7 mm u kobiet. Rozszczepione zęby, siekacze w kształcie łopaty, hipoplazja szkliwa, oligodoncja, doły zębowe i nadliczbowe mamelony (zaokrąglone wypukłości obecne na krawędzi tnącej zęba siecznego) mogą być również widoczne (ryc. 2).

Wyniki badań szkieletowych (75% zgłoszonych osobników): Anomalie szkieletowe są powszechne i zmienne wśród dotkniętych nimi osób. Najczęstsze są anomalie kostno-kręgowe. Krótki wzrost (poniżej -1 SD) jest również obserwowany u ponad połowy pacjentów z zespołem KBG. Dodatkowym objawem jest opóźniony wiek kostny. Może być również widoczne duże ciemiączko przednie z opóźnionym zamknięciem. Inne nieprawidłowości mogą obejmować nieprawidłowe żebra, brachycefalię, klinodaktylię, kifozę, skoliozę, dysplazję stawów biodrowych, nieprawidłowości mostka i kości Wormiana w czaszce. (Ryc. 3).

Wyniki neurologiczne

Uzdolnienia intelektualne w dzieciństwie (93% zgłoszonych osób miało opóźnienia rozwojowe): Umiejętności poznawcze mogą być dość zmienne u poszczególnych osób. Większość pacjentów będzie miała pewien stopień opóźnienia rozwojowego, szczególnie w zakresie mowy. Nie było żadnych doniesień o regresji. Średni wiek dla chodzenia wynosił 21 miesięcy. Średni wiek dla pierwszych słów był 36 miesięcy . Niektóre dzieci uczęszczają do zwykłych klas, podczas gdy inne wymagają specjalnej edukacji.

Zdolności intelektualne w dorosłości: Nierzadko werbalne IQ przewyższa IQ wydajności. Poziom niepełnosprawności może wahać się od lekkich zaburzeń uczenia się, zwłaszcza u kobiet, do umiarkowanej niepełnosprawności intelektualnej, zwłaszcza u mężczyzn. Ukończenie zwykłej szkoły średniej bez dodatkowego wsparcia wydaje się być rzadkością; jednakże niektórzy dorośli ukończyli szkołę handlową. Ponad połowa miała pracę i była samowystarczalna.

Napady (do 50% zgłoszonych osób): Nieprawidłowości EEG, z lub bez napadów zostały zgłoszone u pacjentów. Wiek wystąpienia może być od niemowlęctwa do nastolatków. Typ padaczki jest niespecyficzny, chociaż najczęściej występują napady toniczno-kloniczne. Leczenie lekami przeciwpadaczkowymi okazało się skuteczne w większości przypadków. U wielu pacjentów dochodzi do remisji objawów po okresie dojrzewania .

Wady rozwojowe mózgu: Niektóre nieprawidłowości mózgu zostały zgłoszone, chociaż są one zmienne i nie są uwzględnione jako część sugerowanych kryteriów diagnostycznych. Nieprawidłowości te obejmują hipoplazję półkul móżdżku, powiększoną cysterna magna, malformację Chiari I, meningomyelocele i periventricular nodular heterotopia . Częstość występowania anomalii mózgowych nie została ustalona w dużych kohortach.

Psychiatryczne (50-70% zgłoszonych osób): Problemy behawioralne są powszechne wśród pacjentów z zespołem KBG, chociaż mogą być zmienne. Łagodniejsze problemy mogą obejmować słabą koncentrację i niespokojne ruchy. Poważniejsze problemy mogą obejmować obsesje i pogarszające się zachowanie, gdy zmieniane są rutynowe czynności. Lęk i nieśmiałość nie są rzadkie, podobnie jak doniesienia o trudnościach w zrozumieniu sytuacji społecznych. . Podczas gdy problemy z zachowaniem są powszechne wśród tych osób, zaburzenia ze spektrum autyzmu były zgłaszane z różną częstotliwością, co sugeruje tendencyjność w stwierdzaniu .

Słuch (25-31% zgłoszonych osób miało ubytek słuchu): Wykazano, że nawracające zapalenie ucha środkowego jest przyczyną utraty słuchu u niektórych pacjentów z KBG. W związku z chorobą opisywano wszystkie rodzaje ubytków słuchu: przewodzeniowy, mieszany i odbiorczy, przy czym najczęstszy jest ubytek przewodzeniowy. Zgłaszano również inne problemy otolaryngologiczne, takie jak rozszczep podniebienia miękkiego, dwudzielny języczek i niewydolność aksamitno-gardłową .

Wyniki badań przewodu pokarmowego: Wśród pacjentów z zespołem KBG opisywano trudności w karmieniu, chorobę refluksową przełyku i zaparcia .

Inne wyniki badań: Niezstąpione jądra odnotowano u 25-35% mężczyzn. W zespole KBG opisywano różne zmiany oczne. Chociaż nie są one częste, obejmują zeza, wrodzoną zaćmę obustronną, wysoką krótkowzroczność i megalokorneę. U niektórych osób odnotowano zaawansowane dojrzewanie płciowe, wymagające leczenia. Wady serca zostały zgłoszone u około 10-26% osób, w tym między innymi ubytki w przegrodzie międzyprzedsionkowej (ASD) i ubytki w przegrodzie międzykomorowej (VSD). Zgłoszono również hipertrichozę .

Diagnostyka zespołu KBG

Kliniczne rozpoznanie zespołu KBG należy podejrzewać u osoby, u której występują dwa lub więcej spośród wyników oznaczonych gwiazdką LUB jeden wynik oznaczony gwiazdką z co najmniej dwoma innymi wynikami:

• ▪ *Makrodoncja stałych górnych centralnych siekaczy

• ▪ *Opóźnienie w rozwoju lub łagodna/umiarkowana niepełnosprawność intelektualna lub trudności w uczeniu się związane z problemami behawioralnymi

• ▪ *Charakterystyczny wygląd twarzy

• ▪ *Post-Po urodzeniu niski wzrost

• ▪ *Krewny pierwszego stopnia z zespołem KBG

• ▪ Niedosłuch przewodzeniowy spowodowany nawracającym zapaleniem ucha środkowego

• ▪ Zaburzenia podniebienia

• ▪ Zaburzenia owłosienia (np. niska linia włosów, szorstkie włosy)

• ▪ Opóźniony wiek kostny (>2SD poniżej średniej)

• ▪ Duże ciemiączko przednie z opóźnionym zamknięcie

• ▪ Znaleziska rąk

• ▪ Anomalie kostno-kręgowe

• ▪ Skolioza

• ▪ Skolioza

• ▪ Nieprawidłowości EEG z napadami lub bez

• ▪ Trudności w karmieniu

• ▪ Wnętrostwo u mężczyzn

Patogenny lub prawdopodobnie patogenny wariant DNA obejmujący gen ANKRD11 potwierdza diagnozę. Brak mutacji ANKRD11 nie wyklucza rozpoznania zespołu KBG.

Etiologia

Single nucleotide variants and small indels within ANKRD11 account for approximately 83% of pathogenic variants and larger copy number variants (mostly deletions) involving ANKRD11 detectable by chromosomal microarray account for approximately 17% .

There are currently no definitive genotype-phenotype correlations. Wstępne dowody sugerują, że osoby z mikrodelecją obejmującą tylko ANKRD11 mają tendencję do mniejszego zaangażowania neurologicznego niż nosiciele mutacji wewnątrzgenowej. Osoby z większą delecją, obejmującą ANKRD11 i inne okoliczne geny wydają się mieć zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń neurobehawioralnych. Zauważono również, że osoby z mikrodelecją mają większą częstość występowania wrodzonych wad serca, astygmatyzmu i trombocytopenii niż osoby z mutacjami wewnątrzgenowymi.

Uważa się, że zespół jest w pełni penetrujący ze zmienną ekspresją. Z nieznanych powodów mężczyźni mają tendencję do bycia bardziej dotkniętymi niż kobiety. Często zgłaszana jest zmienność wewnątrzrodzinna.

Diagnoza różnicowa

Pomimo że wiele cech jest obecnych od urodzenia, może być trudny do zdiagnozowania ze względu na łagodne lub niejasne cechy, które pokrywają się z innymi zespołami. Łagodny zespół Cornelii de Lange (CdLS) ma wiele podobnych ustaleń, w tym rysy twarzy, opóźnienie rozwoju, opóźnienie wzrostu, utrata słuchu i wnętrostwo. Jednakże, osoby z CdLS mają tendencję do mniejszego obwodu głowy i większego stopnia niepełnosprawności intelektualnej. Zespół Russella Silvera (RSS) również pokrywa się z zespołem KBG, wykazując podobne rysy twarzy, opóźnienie rozwoju, opóźnienie wzrostu i wnętrostwo. Jednakże, osoby z RSS zazwyczaj mają prenatalne opóźnienie wzrostu i asymetrię kończyn. Zespół Aarskog ma podobne cechy do zespołu KBG, w tym niski wzrost, rysy twarzy, makrodoncja, brachydaktylia, anomalie kręgów i wnętrostwo. Jednak osoby te zazwyczaj mają prawidłowy iloraz inteligencji i charakterystyczną mosznę szalową. Charakterystyka molekularna ANKRD11

Zgłaszano, że warianty genetyczne i mikrodelecje, w tym ANKRD11, powodują wystąpienie zespołu KBG. Siedemdziesiąt dziewięć z 86 wcześniej zgłoszonych wariantów ANKRD11 u pacjentów z zespołem KBG to warianty truncatingowe, a większość z nich skupia się w dziewiątym eksonie (NM_013275.5), przy czym do tej pory zgłoszono tylko kilka mutacji rekurencyjnych (ryc. 4, plik dodatkowy 1: tabela S1). Tylko cztery warianty missense ANKRD11 zostały zgłoszone jako przyczyny zespołu KBG (ryc. 4, dodatkowy plik 1: tabela S1). Jednak fenotyp był łagodny lub nieobecny u niektórych heterozygot z wariantami missense; warianty missense powinny być interpretowane z ostrożnością. Potwierdzenie przyczynowości rzadkich wariantów missense wymaga wielu niespokrewnionych dotkniętych osób z tym samym wariantem lub współsegregacji wariantów z fenotypem w przypadkach rodzinnych. Wariant de novo missense u osoby z dużym podejrzeniem klinicznym potwierdza diagnozę. Częstość występowania wariantów skracających wskazuje na haploinsufficiency jako podstawową przyczynę choroby. Mechanizm ten jest wspierany przez doniesienia o mikrodelecji powodującej całkowitą utratę regionu kodującego ANKRD11 . Jednak dominująco-negatywny mechanizm działania może zastępować haploinsuencję u pacjentów, którzy są nosicielami wariantu pozostawiającego nienaruszony N-terminus białka .

ANKRD11 znajduje się na długim ramieniu chromosomu 16 i koduje białko Ankyrin repeat domain-containing protein 11. ANKRD11 zawiera cztery domeny: domenę powtórzeń ankyrinowych, domenę aktywacji transkrypcji oraz dwie domeny represji transkrypcji (Rys.4). Wcześniejsze doniesienia wskazują, że ANKRD11 lokalizuje się głównie w jądrze komórkowym. ANKRD11 oddziałuje bezpośrednio z białkiem supresorowym TP53 i wykazano, że jego liczebność zmienia się podczas progresji cyklu komórkowego. Działa również jako współregulator. ANKRD11 oddziałuje z koaktywatorami p160 i kilkoma korepresorami HDAC, co skutkuje zahamowaniem zależnej od ligandu aktywacji transkrypcyjnej. Ostatnio wykazano, że ANKRD11 reguluje rozwój neuronów poprzez kierowanie acetylacją histonów i ekspresją genów .

Mouse model

Myszy ortolog Ankrd11 ma 79% identyczności na poziomie aminokwasów z ludzkim ANKRD11. Przesiewowa mutageneza chemicznie indukowana (N-etylo-N-nitrozomocznik; ENU) wygenerowała allel Ankrd11Yod/+, mutację typu missense w wysoce konserwowanej reszcie (E2502K). Mysz Ankrd11Yod/+ lub Yoda została opisana przed zidentyfikowaniem mutacji ANKRD11 w zespole KBG. Myszy Yoda prezentują anomalie czaszkowo-twarzowe, które obejmują zdeformowane kości nosowe, skrócone pyski oraz szersze czaszki i są podobne do anomalii czaszkowo-twarzowych obserwowanych w zespole KBG. Myszy Yoda wykazują również zaburzenia neuroanatomiczne, takie jak neurony nieprawidłowo rozmieszczone wokół komór bocznych oraz nieprawidłowości behawioralne, które są podobne do tych obserwowanych u ludzi z zespołem KBG.

Postępowanie kliniczne

Nie opublikowano żadnych formalnych wytycznych dotyczących postępowania w przypadku zespołu KBG. Po wstępnym rozpoznaniu sugeruje się następujące postępowanie:

• Kardiologia: skierowanie na kardiologię w celu wykonania echokardiogramu

• Otolaryngologia: ocena podniebienia i regularne badania słuchu

  • ○ jeśli zapalenie ucha środkowego jest nawracające, laryngolog powinien rozważyć założenie rurek tympanostomijnych

• Okulistyka: ocena pod kątem krótkowzroczności, zeza i innych nieprawidłowości ocznych

• Stomatologia: ocena pod kątem makrodontii, oligodontii i hipoplazji szkliwa

• Neurologia: ocena pod kątem nieprawidłowego EEG lub napadów

  • ○ napady zwykle odpowiadają na leczenie lekami

• Endokrynologia: pojawiające się dowody sugerują, że hormon wzrostu może być skuteczny w leczeniu niskorosłości. Skierowanie do endokrynologa, jeśli obecne są problemy z dojrzewaniem

• Urologia: ocena w kierunku niezstąpionych jąder

• Żywienie: należy skonsultować się z dietetykiem, jeśli obecne są problemy z karmieniem

• Terapie: w przypadku opóźnień rozwojowych i problemów z zachowaniem. Interwencje w szkole, jeśli obecne są problemy z nauką.

Prognoza

Poznawcza: Zespół KBG może być dość zmienny w odniesieniu do zdolności poznawczych osób nim dotkniętych. Nie ma doniesień o regresji. Większość dzieci będzie wymagała wsparcia w klasie, niektóre będą wymagały specjalnej edukacji. . Ukończenie zwykłej szkoły średniej bez dodatkowego wsparcia wydaje się być rzadkie; jednak niektóre zgłoszone osoby dorosłe ukończyły szkołę handlową. Ponad połowa miała pracę i była samowystarczalna. Niektórzy byli w stanie żyć całkowicie niezależnie, podczas gdy inni wymagali pewnej pomocy w zadaniach w domu, takich jak finanse. Niektóre dotknięte kobiety miały dzieci i wychowywały je z dodatkową pomocą współmałżonka lub innych członków rodziny .

Napady: Wielu pacjentów ma remisję objawów po okresie dojrzewania .

Wzrost: Krótki wzrost jest powszechny, chociaż pojawiające się dowody sugerują, że hormon wzrostu może być skuteczny w leczeniu krótkiego wzrostu .

.