Benjamin A. Weinberg, MD

Terapia ukierunkowana na szlaki molekularne takie jakBRAF, HER2 iRAS była zwykle zarezerwowana dla późniejszych linii leczenia pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego (mCRC). Benjamin A. Weinberg, MD, powiedział, że środki ukierunkowane na te szlaki nie są jeszcze gotowe do stosowania na początku leczenia, ale dane z trwających badań sugerują, że środki te mogą ostatecznie odegrać rolę w leczeniu pierwszej i drugiej linii.

„Myślimy o HER2 dużo w raku piersi, oczywiście; również w innych nowotworach przewodu pokarmowego są pacjenci z rakiem okrężnicy i odbytnicy, które sąHER2amplified,” Weinberg, asystent profesora medycyny w Georgetown-Lombardi Comprehensive Cancer Center, powiedział publiczności na 2019 Gastrointestinal Oncology Conference. „Podczas gdy prowadzimy badania przesiewowe pod kątem MSI-H, chcemy również znać ich statusRASiBRAF z góry. Można wysunąć argument, że znajomość statusu HER2 jest również bardzo ważna.”

W badaniu HERACLES badacze włączyli 27 pacjentów z HER2-dodatnim mCRC, który był

oporny na standardowe leczenie, w tym cetuximab (Erbitux) lub panitumumab (Vectibix), do badania fazy II w 4 ośrodkach medycznych we Włoszech. Pacjenci ci zostali przydzieleni do podawania dożylnego trastuzumabu (Herceptin) i doustnego lapatynibu (Tykerb) do czasu stwierdzenia progresji choroby.

Ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie przy medianie obserwacji wynoszącej 94 tygodnie wyniósł 30%. U jednego pacjenta (4%) uzyskano całkowitą odpowiedź (CR), a u 7 (26%) częściową odpowiedź (PR).1

Wyniki te są podobne do obserwacji uzyskanych w badaniu MyPathway, trwającym badaniu fazy IIa z wieloma koszykami (NCT02091141). W wynikach opublikowanych wLancet Oncology w kwietniu 2019 roku, pacjenci zHER2-amplifikowanym mCRC zostali przydzieleni do trastuzumabu plus pertuzumab (Perjeta). Jeden (2%) pacjent miał CR, a 17 (30%) miało PR dla ORR wynoszącego 32% (95% CI, 20%-45%).2

Mediana przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) wynosiła 2,9 miesiąca (95% CI, 1,4-5,3) z medianą całkowitego przeżycia (OS) wynoszącą 11,5 miesiąca (95% CI, 7,7-nie do oceny).

Ta kombinacja była dalej oceniana w badaniu CETIRI. Badacze podzielili pacjentów z mCRC typuRAS/BRAFwild na 2 odrębne kohorty. W kohorcie 1 (n = 98) pacjenci zostali przydzieleni do leczenia trastuzumabem/pertuzumabem, a badacze testowali amplifikacjęHER2 za pomocą podwójnej hybrydyzacji in situ.3

Kohorta 2 (n = 70), która obejmowała 16 pacjentów z amplifikacjąHER2 i 54 pacjentów kontrolnych bez amplifikacjiHER2, którzy otrzymali wcześniejszą terapię anty-EGFR, została przydzielona do otrzymywania cetuximabu plus irinotecan, a następnie trastuzumabu/pertuzumabu po progresji.

Mediana PFS w kohorcie 1 była korzystniejsza u chorych, u których nie stwierdzono amplifikacjiHER2 (2,8 vs 8,1 miesiąca; HR, 7,05; 95% CI, 3,4-14,9; P<.001). Badacze potwierdzili te wyniki w kohorcie 2, w której mediana PFS u pacjentów z amplifikacją wynosiła 2,8 miesiąca w porównaniu z 9,3 miesiąca u pacjentów bez amplifikacji (HR, 10,66; 95% CI, 4,5-25,1;P<.001).

Analizy wielowariantowe potwierdziły amplifikacjęHER2 jako pojedynczy, niezależny predyktor złego PFS po terapii anty-EGFR zarówno w kohorcie 1 (HR, 6,48; 95% CI, 3.1-13,6;P<.001) i kohorcie 2 (HR, 10,1; 95% CI, 4,3-23,9;P<.001).

Terapie ukierunkowane na BRAF

„BRAF to B jak zły”, powiedział Weinberg. „To zła mutacja do posiadania.”

W zaktualizowanej analizie danych z badania fazy III TRIBE opublikowanej w 2015 roku, badacze stwierdzili, że mutacjeBRAF są związane ze złymi wynikami u pacjentów z nieresekcyjnym mCRC. Dorośli w wieku od 18 do 70 lat zostali przydzieleni do leczenia bewacizumabem (Avastin) w pierwszej linii plus FOLFIRI (irinotecan, fluorouracyl i kwas folinowy) lub FOLFOXIRI (irinotecan, fluorouracyl, kwas folinowy i oksaliplatyna), a badacze oceniali skuteczność leczenia u pacjentów z mutacjamiRASlubBRAF.

Mediana OS w podgrupie z mutacjąRAS iBRAFwild wynosiła 37,1 miesiąca (95% CI, 29,7-42,7) w porównaniu z 25.6 miesięcy (95% CI, 22,4-28,6) w podgrupieRASmutationpositive (HR, 1,49; 95% CI, 1,11-1,99) i 13,4 miesięcy (95% CI, 8,2-2411) w podgrupieBRAFmutationpositive (HR, 2,79; 95% CI, 1,75-4.46;P<.0001).&shy;&shy;4

Weinberg powiedział, że modele przedkliniczne wykazały synergistyczny efekt dodania chemioterapii cytotoksycznej podczas blokowania EGFR upstream i BRAF downstream. Kopetz i wsp. przetestowali to leczenie w badaniu SWOG S1406.

Łącznie 109 pacjentów z wcześniej leczonym mCRC z mutacją BRAFV600 i rozszerzonym RASwild zostało losowo przydzielonych do leczenia irinotecanem i cetuximabem z (n = 49) lub bez wemurafenibu (Zelboraf; n = 50).5

Mediana PFS faworyzowała grupę otrzymującą wemurafenib (4,3 vs 2,0 miesiące; HR, 0,48; 95% CI, 0,31-0,75;P= .001). To samo dotyczyło OS (9,6 vs 5,9 miesiąca; HR, 0,73; 95% CI, 0,45-1,17;P= .19).

„Ten nowotwór nie jest podobny do czerniaka BRAFV600Epositiv, gdzie można uzyskać aktywność BRAF za pomocą monoterapii. Tutaj trzeba połączyć, aby uderzyć w wiele punktów na kaskadzie”, powiedział Weinberg. „W PFS nastąpiła dość znaczna poprawa. Są to pacjenci o dość złym rokowaniu, którzy często nie reagują dobrze na chemioterapię, a jeśli już reagują, to jest to odpowiedź bardzo krótkotrwała. To podwojenie PFS.”

Dodał, że OS nie było istotne statystycznie, ale istniała tendencja do poprawy w ramieniu eksperymentalnym.

Wyniki te doprowadziły do rozpoczęcia otwartego, międzynarodowego badania fazy III BEACON CRC z enkorafenibem (Braftovi), binimetynibem (Mektovi) i cetuximabem u pacjentów z uprzednio leczonym CRC zmutowanym w BRAF. Łącznie 665 pacjentów z mCRC zmutowanym w BRAFV600 przydzielono losowo do ramienia z leczeniem trójlekowym, enkorafenibem i cetuksymabem, lub do ramienia kontrolnego z irinotecanem lub FOLFIRI i cetuksymabem do wyboru przez badacza.

Mediana OS wynosiła 9,0 miesięcy w ramieniu potrójnym w porównaniu z 5,4 miesiąca w ramieniu standardowej opieki, co prowadziło do zmniejszenia ryzyka zgonu o 48% (HR, 0,52; 95% CI, 0,39-0,70; 2-sidedP<.0001). ORR również faworyzował ramię potrójne, 26% w porównaniu z 2% (P<.0001).6

Weinberg zauważył, że potrójny lek nie zawiera chemioterapii, co pozwala uniknąć towarzyszących jej toksyczności.

Gdy wyniki te zostały przedstawione na Światowym Kongresie Nowotworów Układu Pokarmowego 2019…, Tanios S. Bekaii-Saab, MD, profesor medycyny, Mayo Clinic, zauważył, że rokowanie dla tych pacjentów jest „straszne.”

„To jest transformacja sposobu, w jaki leczymy tę chorobę”, powiedział. „Jest to przełomowe badanie dla grupy pacjentów, którzy zazwyczaj nie odnoszą większych korzyści z chemioterapii i nie odnoszą żadnych korzyści z inhibitorów EGFR, a my nie mieliśmy dla nich żadnej opcji.”

Połączenie enkorafenibu i cetuximabu wykazało statystycznie istotną poprawę ORR na podstawie zaślepionego niezależnego przeglądu centralnego (BICR) na poziomie 20,4% w porównaniu z 1,9% (P<.0001). Mediana OS również uległa poprawie po zastosowaniu podwojenia w porównaniu z ramieniem kontrolnym i wynosiła odpowiednio 8,4 miesiąca i 5,4 miesiąca (HR, 0,60; 95% CI, 0,45-0,79; P= .0003).

1. Sartore-Bianchi A, Trusolino L, Martino C, et al. Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refractory, KRAS codon 12/13 wild-type, HER2-positive metastatic colorectal cancer (HERACLES): a proof-of-concept, multicentre, open-label, phase 2 trial.Lancet Oncol. 2016;17(6):738-746. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00150-9.
2. Meric-Bernstam F, Hurwitz H, Raghav KPS, et al. Pertuzumab plus trastuzumab for HER2-ampied metastatic colorectal cancer (MyPathway): an updated report from a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study.Lancet Oncol. 2019;20(4):518-530. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30904-5.
3. Raghav K, Loree JM, Morris JS, et al. Validation of HER2 Amplification as a Predictive Biomarker for AntiEpidermal Growth Factor Receptor Therapy in Metastatic Colorectal Cancer.JCO Precis Oncol.2019;3:1-13. doi: 10.1200/PO.18.00226.
4. Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study.Lancet Oncol. 2015;16(13):1306-1315. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00122-9.
5. Kopetz S, McDonough SL, Lenz HR, et al. Randomized trial of irinotecan and cetuximab with or without vemurafenib in BRAF-mutant metastatic colorectal cancer (SWOG S1406).J Clin Oncol. 2017;35(suppl; abstr 3505). doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.3505.
6. Kopetz S, Grothey A, van Cutsem E, et al. BEACON CRC: a randomized, 3-arm, phase 3 study of encorafenib and cetuximab with or without binimetinib vs. choice of either irinotecan or FOLFIRI plus cetuximab in BRAF V600E. Zaprezentowano na: 2019 World Congress on Gastrointestinal Cancers; July 3-6, 2019; Barcelona, Spain. Abstrakt LBA-006.

.