Podczas leczenia narkolepsji klinicyści muszą edukować pacjentów na temat znaczenia objawów EDS i zachować czujność przy dostosowywaniu leków i wykrywaniu oznak depresji.

Nadmierna senność w ciągu dnia (EDS) jest terminem używanym do opisania zwiększonego pragnienia snu lub występowania rzeczywistych epizodów snu, które przeszkadzają w czynnościach związanych z czuwaniem. Osoby dotknięte EDS w znacznym stopniu doświadczają tych objawów codziennie i przewlekle. Stanowi to poważne zagrożenie dla jednostki i ma znaczące konsekwencje dla społeczeństwa w postaci utraty wydajności pracy, zakłócenia interakcji rodzinnych i społecznych oraz znacznego ryzyka wypadków samochodowych i/lub przemysłowych. Pacjenci, którzy doświadczają objawów EDS muszą być poddani ocenie w celu ustalenia diagnozy i wdrożenia skutecznej terapii, aby zminimalizować negatywne skutki tego potencjalnie obezwładniającego doświadczenia. Wśród stanów, które należy uznać za potencjalną przyczynę EDS, narkolepsja stanowi pierwotne zaburzenie snu, które powinno być rozpoznawane przez pracowników służby zdrowia.

Symptoms Associated with Narcolepsy
Klasyczna prezentacja narkolepsji składa się z EDS, katapleksji, halucynacji hipnagogicznych i paraliżu sennego. Ta konstelacja objawów znana jest jako tetrad narkoleptyczny. Częstość występowania narkolepsji w Stanach Zjednoczonych szacuje się na 0,05%. Obie płcie są dotknięte tą chorobą w równym stopniu. Objawy najczęściej zaczynają się w wieku nastoletnim. EDS jest zwykle pierwszym objawem, który się pojawia, a w niektórych przypadkach może poprzedzać manifestację innych objawów o kilka lat. Co więcej, EDS nie zawsze jest początkowym objawem. Katapleksja może poprzedzać EDS w niewielkim odsetku przypadków. Pomimo pozornej zmienności w prezentacji narkolepsji, u większości pacjentów objawy pojawiają się przed osiągnięciem 30 roku życia.1

Katapleksja jest charakterystyczną i unikalną cechą narkolepsji. Epizody katapleksji wiążą się z nagłą utratą napięcia mięśniowego, która może dotyczyć całej dobrowolnie wybranej muskulatury lub być zlokalizowana w grupie mięśni szkieletowych. Pacjenci mogą odczuwać chwilowe osłabienie, trwające od kilku sekund do kilku minut, z opadaniem głowy do przodu, obwisłością twarzy, niewyraźną mową lub uginaniem się kolan. Ciężkie epizody katapleksji mogą prowadzić do upadku osoby dotkniętej chorobą. Ataki są zwykle wywoływane przez śmiech, ale inne emocje, takie jak złość, stres, zmęczenie lub ciężkie posiłki mogą być uznane za czynniki wywołujące. Pacjenci mogą doświadczać epizodów, które mogą trwać do godziny; są one opisywane jako status cataplecticus. Podczas epizodów świadomość pozostaje jasna, a pacjenci są w stanie wyraźnie przypomnieć sobie wydarzenia. Chociaż oddychanie i aktywność mięśni okulomotorycznych nie są zaburzone, pacjenci mogą nie być w stanie komunikować się podczas epizodów. Częstość występowania tych epizodów jest zmienna (niektórzy pacjenci doświadczają kilku epizodów dziennie, a inni zgłaszają pojedyncze przypadki w ciągu roku).

Wszyscy pacjenci z narkolepsją zgłaszają EDS. W pewnych okolicznościach, pacjent może być w stanie podjąć wysiłek, aby pozostać przytomnym; jednak taki wysiłek może być tylko częściowo udany, co powoduje wahania w poziomie czujności. Takie sytuacje powodują występowanie zachowań automatycznych, które polegają na okresach półprzymusowej aktywności bez wyraźnego przypominania sobie, co się właściwie wydarzyło. W tym kontekście istotne jest, aby przyznać, że pacjenci z narkolepsją skarżą się, z pewną częstotliwością, na problemy z pamięcią. Skargi te mogą być związane z ciężkością EDS.

Halucynacje hipnagogiczne (HH) to żywe doświadczenia percepcyjne, które występują podczas przejścia z czuwania do snu (doświadczenia zgłaszane podczas przejścia ze snu do czuwania nazywane są halucynacjami hipnopompicznymi). Paraliż senny (SP) polega na uogólnionej czasowej utracie napięcia mięśniowego, która może wystąpić pomiędzy przejściem z czuwania do snu lub ze snu do czuwania. Zwykle doświadcza się go jako niezdolności do poruszania się lub mówienia przy zachowaniu całkowitej świadomości otoczenia.

Nocne zaburzenia snu zostały również zidentyfikowane jako istotny objaw w narkolepsji. W rzeczywistości sugeruje się, że objaw ten stanowi piąty najważniejszy objaw kliniczny tego schorzenia. Skupisko wszystkich objawów opisanych do tej pory zostało zidentyfikowane jako pentada narkoleptyczna.

Sen REM jest krytyczny dla zrozumienia narkolepsji
Większość cech klinicznych narkolepsji reprezentuje niewłaściwe wtargnięcie snu REM w cykl sen/budzenie, na przykład atonia snu REM, gdy wtarga w stan czuwania, powoduje epizody katapleksji. W przypadku paraliżu sennego, zahamowanie ruchowe snu REM jest odczuwane w momencie przejścia z czuwania do snu lub ze snu do czuwania. Halucynacje hipnagogiczne (lub hipnopompiczne) również reprezentują wtargnięcie aktywności onirycznej w takich samych przejściach, jak te opisane w przypadku paraliżu sennego. Trwałe wtargnięcie snu REM w cykl sen/budzenie umożliwiło operacyjne zdefiniowanie kryteriów laboratoryjnych snu niezbędnych do rozpoznania narkolepsji.

Informacje uzyskane z oceny laboratoryjnej snu
Ocena laboratoryjna snu powinna składać się z całonocnej polisomnografii, po której wykonuje się wielokrotny test latencji snu (Multiple Sleep Latency Test, MSLT). Ocena laboratoryjna umożliwia obiektywną charakterystykę snu i pomaga wyeliminować inne patologie snu jako potencjalne przyczyny objawów klinicznych u pacjenta. Jeśli nocne badanie polisomnograficzne wykazuje ciężki obturacyjny bezdech senny, ten stan powinien być leczony w pierwszej kolejności, ponieważ normalizacja wentylacji podczas snu może spowodować ustąpienie EDS i wyeliminować polisomnograficzne dowody narkolepsji. Zaburzenia zachowania w fazie REM są opisywane nawet u 10% pacjentów z narkolepsją. Okresowe ruchy kończyn podczas snu są dokumentowane z pewną częstotliwością podczas laboratoryjnej oceny snu.

Polisomnograficzne kryteria rozpoznania narkolepsji składają się z potwierdzenia EDS w MSLT i wielokrotnych okresów REM podczas snu (SOREMP). SOREMP jest definiowany przez inicjację snu REM w ciągu 15 minut od początku snu. Udowodniono, że kryteria te są wiarygodnymi narzędziami diagnostycznymi (nawet w przypadku ponownej oceny dokonywanej wiele lat po ustaleniu wstępnego rozpoznania2 lub gdy SOREMP są określane ilościowo podczas powtarzających się nocnych okazji do snu).3

Minimalne kryteria niezbędne do rozpoznania narkolepsji wymagają potwierdzenia objawów EDS i katapleksji. W tym przypadku potrzeba oceny polisomnograficznej może być dyskusyjna, choć nadal pożądana, jeśli weźmie się pod uwagę implikacje rozpoznania. Na podstawie danych z różnych doniesień z badań klinicznych wiadomo, że katapleksja występuje u 64% do 100% pacjentów, u których rozpoznano to schorzenie.4 Częstość występowania HH stwierdzono u 28% do 82% przypadków z rozpoznaniem narkolepsji. Jeśli chodzi o SP, zgłaszana częstość waha się od 27% do 80%. Pełny tetrad narkoleptyczny został opisany w 11% do 48% przypadków. Liczby te wskazują, że tylko część pacjentów z klinicznym rozpoznaniem narkolepsji prezentuje „klasyczne” cechy tego stanu. Co więcej, możliwe jest spotkanie pacjentów z EDS i polisomnograficznymi dowodami narkolepsji, ale bez klinicznych dowodów katapleksji, HH lub SP. Stanowią oni tzw. spektrum narkoleptyczne. Jako grupa, pacjenci ci są mniej symptomatyczni niż pacjenci dotknięci tetradą narkoleptyczną. W tym kontekście katapleksja wydaje się być elementem decydującym o ciężkości schorzenia. Porównując pacjentów, u których zdiagnozowano narkolepsję, ci z katapleksją mają bardziej zaburzony sen nocny, zgłaszają większą częstotliwość dziennych drzemek i przyznają się do częstszych wypadków z powodu EDS.5

Czy narkolepsja jest chorobą rodzinną?
Mniej niż 5% pacjentów, u których zdiagnozowano narkolepsję, ma rodzinny wywiad w kierunku tego zaburzenia. Większość przypadków występuje jako sporadyczne manifestacje, a reakcja autoimmunologiczna była przedmiotem spekulacji, ale nie została potwierdzona. W tym kontekście zainteresowaniem cieszy się wysoki związek narkolepsji z ludzkim antygenem leukocytów (HLA) DQB1*0602. Jednakże zaleca się ostrożność przed opieraniem się na typowaniu HLA dla celów diagnostycznych, w szczególności, jeśli weźmie się pod uwagę, że osoby HLA-DQB1*0602-dodatnie (nie dotknięte narkolepsją) występują w populacji w podstawowych ilościach pomiędzy 12% a 38%. Ponadto, u niektórych pacjentów z narkolepsją (i katapleksją) testy na obecność HLA-DQB1*0602 były negatywne.

Nowe odkrycia w badaniach nad narkolepsją
Ostatnie odkrycie układu oreksynergicznego/hipokretynergicznego znacznie poszerzyło nasze rozumienie mechanizmów snu/budzenia. Hipokretyny (znane również jako oreksyny) są peptydami podwzgórza produkowanymi przez komórki zlokalizowane w regionie w bocznej części podwzgórza, które rzutują do regionów zaangażowanych w odżywianie, sen i funkcje autonomiczne.6 Badania udokumentowały niedobór hipokretyny w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) pacjentów z narkolepsją i HLA-DQB1*0602 pozytywnością. Ponadto, pośmiertne badania na ludziach udokumentowały niedobór hipokretyny w mózgu chorych na narkolepsję.7 Dostępne dane wskazują, że oznaczanie stężenia hipokretyny-1 w płynie mózgowo-rdzeniowym może w przyszłości stanowić narzędzie diagnostyczne dla pacjentów, u których podejrzewa się rozpoznanie narkolepsji8; konieczne są jednak dalsze badania w tej dziedzinie, aby w pełni ustalić czułość i swoistość tego potencjalnie przydatnego narzędzia diagnostycznego.

Leczenie narkolepsji
Leczenie narkolepsji musi być wdrożone w kontekście dobrych praktyk w zakresie higieny snu. Regularny harmonogram snu jest krytyczny dla zachowania cyklu snu i czuwania. W literaturze klinicznej zaleca się wprowadzanie krótkich drzemek, trwających od 10 do 20 minut, jako środka poprawiającego czujność u pacjentów z narkolepsją. Badania oceniające efekty drzemek w tej populacji były nieliczne, a wyniki jednego z nich podważają długo utrzymywane przekonanie, że krótkie drzemki są wyjątkowo korzystne. W rzeczywistości możliwość 2-godzinnej drzemki była bardziej korzystna w porównaniu z możliwością 15-minutowej drzemki w tym konkretnym badaniu.9 Niestety, wykazano, że korzyść z dłuższej drzemki została utracona 3 godziny później, a zatem potwierdzono przemijającą korzyść z drzemek dziennych.

Postępowanie farmakologiczne powinno być ukierunkowane na objawy pacjenta. W przypadku EDS stosowanie leków promujących czuwanie stanowi krytyczną interwencję mającą na celu poprawę jakości życia pacjenta. Amfetaminy i metylofenidat są stosowane od wielu lat z pewnym powodzeniem. Modafinil różni się strukturalnie od tradycyjnych leków pobudzających ośrodkowy układ nerwowy (OUN), ma mniej działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego (w porównaniu z tradycyjnymi lekami pobudzającymi OUN) i jest dobrze tolerowany podczas długotrwałego stosowania.10 Wątroba metabolizuje modafinil poprzez działanie enzymów P450, które przekształcają leki lipofilne w związki rozpuszczalne w wodzie. W szczególności modafinil jest induktorem układu enzymatycznego 3A4 i może wpływać na stężenie innych leków, które są metabolizowane przez ten właśnie układ enzymatyczny. W wyniku tego działania pacjentki, którym przepisano modafinil, nie powinny polegać wyłącznie na stosowaniu steroidowych środków antykoncepcyjnych, ponieważ stężenia tych produktów mogą być zmniejszone ze względu na możliwą indukcję układu enzymatycznego 3A4.

Katapleksja (i inne objawy pomocnicze narkolepsji) jest tradycyjnie leczona za pomocą leków trójpierścieniowych. Środki takie jak imipramina i protriptylina były stosowane z pewnym powodzeniem. Dostępność nowszych leków przeciwdepresyjnych, w tym inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i leków o podwójnym działaniu, rozszerzyła repertuar leków dostępnych w leczeniu tych objawów. Niedawne wprowadzenie na rynek amerykański gammahydroksymaślanu (GHB) ze szczególnym wskazaniem terapeutycznym katapleksji sprawia, że lek ten jest dostępny na tym rynku po raz pierwszy. Lek ten jest dostępny w innych krajach od wielu lat, ale istniały obawy związane z rekreacyjnym stosowaniem/nadużywaniem GHB. GHB ma głębokie działanie hipnotyczne i zmniejsza częstość epizodów katapleksji, co czyni go pożądaną interwencją w najcięższych przypadkach narkolepsji. Lek jest wydawany w postaci płynnej i ze względu na szybkie wchłanianie jest przyjmowany w porze snu bezpośrednio po przejściu na spoczynek, jednak ze względu na krótki okres półtrwania konieczna jest druga dawka 2,5 do 4 godzin później. W badaniach oceniających skuteczność tego związku ustalono, że dawki od 3 do 9 g/noc (przyjmowane w równych dawkach podzielonych) powodowały znaczną poprawę kliniczną u pacjentów z narkolepsją.11

Skuteczne leczenie narkolepsji wymaga zrozumienia przez pacjenta przewlekłego charakteru tego schorzenia i korzysta ze wsparcia rodziny i przyjaciół. Klinicysta musi zachować czujność wobec potencjalnej potrzeby dostosowania leków i wykrycia objawów lub oznak depresji, ponieważ u pacjentów może dojść do współwystępowania schorzeń psychiatrycznych. Ponadto, ponieważ choroba prawdopodobnie rozpoczyna się we wczesnych lub średnich latach młodzieńczych, pracownik służby zdrowia powinien być przygotowany do edukowania pacjentów na temat znaczenia objawów EDS. W szczególności należy odradzać pacjentom prowadzenie pojazdów i/lub obsługę maszyn w przypadku wystąpienia objawów. W tym kontekście ważne jest również, aby doradzać pacjentom, jakie konsekwencje może mieć rozpoznanie narkolepsji przy podejmowaniu decyzji o wyborze zawodu lub zatrudnienia. Należy unikać alkoholu, narkotyków rekreacyjnych i leków nie wydawanych na receptę. Wreszcie, pacjenci powinni być zachęcani do zdobywania wiedzy na temat swojej choroby i zapoznawania się z zasobami takimi jak National Sleep Foundation i Narcolepsy Network.

Leon Rosenthal, MD, jest lekarzem pracującym w Sleep Medicine Associates of Texas, Dallas.

1. Rosenthal L, Merlotti L, Young D, et al. Subjective and polysomnographic characteristics of patients diagnosed with narcolepsy. Gen Hosp Psych. 1990;12:191-197.
2. Folkerts M, Rosenthal L, Roehrs T, et al. The reliability of the diagnostic features in patients with narcolepsy. Biol Psychiatry. 1996;40:208-214.
3. Nykamp K, Rosenthal L, Helmus T, et al. Repeated nocturnal sleep latencies in narcoleptic, sleepy, and alert subjects. Clin Neurophysiol. 1999;110:1531-1534.
4. Gerhardstein R, Day R, Rosenthal L. Narkolepsja i inne przyczyny nadmiernej senności w ciągu dnia. Respir Care Clin N Am. 1999;5:427-446.
5. Rosenthal L, Zorick F, Merlotti L, et al. Signs and symptoms associated with cataplexy in narcolepsy patients. Biol Psychiatry. 1990;27:1057-1060.
6. Kukkonen J, Holmqvist T, Ammoun S, et al. Functions of the orexinergic/hypocretinergic system. Am J Physiol Cell Physiol. 2002;283:C1567-C1591.
7. Nishino S. The hypocretin/orexin system in health and disease. Biol Psychiatry. 2003;54:87-95.
8. Mignot E, Lammers G, Ripley B, et al. The role of cerebrospinal fluid hypocretin measurement in the diagnosis of narcolepsy and other hypersomnias. Arch Neurol. 2002;59:1553-1562.
9. Helmus T, Rosenthal L, Bishop C, et al. The alerting effects of short and long naps in narcoleptic, sleep-deprived, and alert individuals. Sleep. 1997;20:251-257.
10. Mitler M, Harsh J, Hirshkowitz M, Guilleminault C, US Modafinil in Narcolepsy Multicenter Study Group. Long-term efficacy and safety of modafinil for the treatment of excessive daytime sleepiness associated with narcolepsy. Sleep Med. 2000;1:231-243.
11. US Xyrem Multicenter Study Group. A 12-month, open-label, multicenter extension trial of orally administered sodium oxybate for the treatment of narcolepsy. Sleep. 2003;1:31-35.