FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Farmakodynamika

REVEX zapobiega lub odwraca skutki działania opioidów, w tym depresję oddechową, sedację i hipotensję. Badania farmakodynamiczne wykazały, że REVEX ma dłuższy czas działania niż nalokson w dawkach całkowicie odwracających. REVEX nie ma działania agonisty opioidowego.

Nie wiadomo, aby REVEX powodował depresję oddechową, działanie psychotomimetyczne lub zwężenie źrenic. Nie obserwowano aktywności farmakologicznej, gdy REVEX był podawany przy braku agonistów opioidowych.

Nie wykazano, abyREVEX wywoływał tolerancję, zależność fizyczną lub potencjał nadużywania.

REVEX może wywoływać ostre objawy odstawienia u osób uzależnionych od opioidów.

Farmakokinetyka

Nalmefen wykazywał farmakokinetykę proporcjonalną do dawki po podaniu dożylnym dawek od 0,5 mg do 2,0 mg. Parametry farmakokinetyczne dla nalmefenu po podaniu dożylnym 1 mg u dorosłych ochotników płci męskiej wymieniono w Tabeli 1.

Tabela 1: Mean (CV%) Nalmefene Pharmacokinetic Parameters In Adult Males Following a 1 mg Intravenous Dose

Parameter	Young, N=18	Elderly, N=11
Age	19-32	62-80
Cp at 5 min. (ng/mL)	3,7 (29)	5,8 (38)
Vdss (L/kg)	8,6(19)	8,6 (29)
Vc (L/kg)	3.9 (29)	2,8 (41)
AUC0-inf (ng-hr/mL)	16,6 (27)	17,3 (14)
Terminal T½ (hr)	10.8 (48)	9.4 (49)
Clplasma (L/hr/kg)	0.8 (23)	0.8 (18)

Absorpcja

Nalmefen był całkowicie biodostępny po podaniu domięśniowym lub podskórnym u 12 ochotników płci męskiej w stosunku do nalmefenu podawanego dożylnie. Względna biodostępność po podaniu domięśniowym i podskórnym wynosiła odpowiednio 101,5%± 8,1% (średnia ± SD) i 99,7%± 6,9%. Nalmefen będzie podawany głównie jako bolus dożylny, jednak w przypadku braku dostępu do żyły, nalmefen może być podawany domięśniowo (IM) lub podskórnie (SC). Podczas gdy czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia nalmefenu w osoczu wynosił 2,3 ± 1,1 godziny po podaniu domięśniowym i 1,5 ± 1,2 godziny po podaniu podskórnym, terapeutyczne stężenie w osoczu jest prawdopodobnie osiągane w ciągu 5-15 minut po podaniu dawki 1 mg w nagłych przypadkach. Ze względu na zmienność szybkości wchłaniania w przypadku dawkowania IM& SC oraz niemożność miareczkowania do efektu, należy zachować dużą ostrożność, jeśli konieczne jest podawanie powtarzanych dawek tymi drogami.

Dystrybucja

Po podaniu pozajelitowym dawki 1 mg, nalmefen był szybko dystrybuowany. W badaniu zajętości receptorów w mózgu, dawka 1 mg nalmefenu zablokowała ponad 80% receptorów opioidowych w mózgu w ciągu 5 minut po podaniu. Pozorna objętość dystrybucji centralnej (Vc) i w stanie stacjonarnym (Vdss) wynosi odpowiednio 3,9 ± 1,1 L/kg i 8,6 ± 1,7 L/kg. Badania ultrafiltracji nalmefenu wykazały, że 45% (CV 4,1%) jest związane z białkami osocza w zakresie stężeń od 0,1 do 2 µg/mL. Oznaczenie in vitro dystrybucji nalmefenu w ludzkiej krwi wykazało, że nalmefen ulega dystrybucji w 67% (CV 8,7%) do czerwonych krwinek i w 39% (CV 6,4%) do osocza. Stosunek krwi pełnej do osocza wynosił 1,3 (CV 6,6%) w nominalnym zakresie stężeń we krwi pełnej od 0,376 do 30 ng/ml.

Metabolizm

Nalmefen jest metabolizowany przez wątrobę, głównie przez sprzęganie z glukuronidami, i wydalany z moczem. Nalmefen jest również metabolizowany do śladowych ilości N-dealkilowanego metabolitu. Glukuronid nalmefenu jest nieaktywny, a N-dealkilowany metabolit ma minimalną aktywność farmakologiczną. Mniej niż 5% nalmefenu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Siedemnaście procent (17%) dawki nalmefenu jest wydalane z kałem. Profil czasowy stężenia w osoczu u niektórych osób sugeruje, że nalmefen ulega recyklingowi jelitowo-wątrobowemu.

Eliminacja

Po dożylnym podaniu 1 mg produktu REVEX normalnym mężczyznom (w wieku 19-32 lat), stężenie w osoczu zmniejszało się w sposób dwuksonalny z redystrybucją i końcowym okresem półtrwania eliminacji wynoszącym odpowiednio 41 ± 34 minuty i 10,8 ± 5,2 godziny. Klirens ogólnoustrojowy nalmefenu wynosi 0,8 ± 0,2 L/godzinę/kg, a klirens nerkowy 0,08 ± 0,04 L/godzinę/kg.

Populacje specjalne

Populacje osób w podeszłym wieku

Zaobserwowano proporcjonalność dawki w AUC0-inf nalmefenu po podaniu dożylnym 0,5 do 2 mg u mężczyzn w podeszłym wieku. Po podaniu dożylnym nalmefenu w dawce 1 mg nie było istotnych różnic pomiędzy młodymi (19-32 lata) i starszymi (62-80 lat) dorosłymi mężczyznami w odniesieniu do klirensu osoczowego, objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym lub okresu półtrwania. Występowało wyraźne, związane z wiekiem zmniejszenie centralnej objętości dystrybucji (młodzi: 3,9±1,1 L/kg, osoby w podeszłym wieku: 2,8 ± 1,1 L/kg), co spowodowało większe stężenie początkowe nalmefenu w grupie osób w podeszłym wieku. Chociaż początkowe stężenia nalmefenu w osoczu były przejściowo wyższe u osób w podeszłym wieku, nie przewiduje się, aby ta populacja wymagała dostosowania dawkowania. U osób w podeszłym wieku nie odnotowano żadnych klinicznych zdarzeń niepożądanych po podaniu dożylnym nalmefenu w dawce 1 mg.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Pacjenci z chorobami wątroby, w porównaniu z dobraną normalną grupą kontrolną, mieli o 28,3% mniejszy klirens osoczowy nalmefenu (odpowiednio 0,56 ± 0,21 L/godz/kg w porównaniu z 0,78 ± 0,24 L/godz/kg). Eliminacyjny okres półtrwania zwiększył się z 10,2 ± 2,2 godziny do 11,9 ± 2,0 godziny u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się dostosowania dawki, ponieważ nalmefen będzie podawany jako ostry kurs leczenia.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Zaobserwowano statystycznie istotne 27% zmniejszenie klirensu osoczowego nalmefenu w populacji osób ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) podczas interdializy (0.57± 0,20 L/hr/kg) i o 25% zmniejszony klirens osoczowy w populacji ESRD podczas śróddializ (0,59 ± 0,18 L/hr/kg) w porównaniu z osobami zdrowymi (0,79± 0,24 L/hr/kg). Okres półtrwania eliminacji był wydłużony u pacjentów z ESRD z 10,2 ± 2,2 godzin u normalnych osób do 26,1 + 9,9 godzin. (Patrz: DAWKOWANIE I ADMINISTRACJA.)

Różnice w zależności od płci

Nie przeprowadzono wystarczającej liczby badań farmakokinetycznych, aby ostatecznie stwierdzić, czy farmakokinetyka nalmefenu różni się w zależności od płci.

Badania kliniczne

REVEX był podawany w celu odwrócenia działania opioidów po znieczuleniu ogólnym i w leczeniu przedawkowania. Stosowano go również w celu odwrócenia ogólnoustrojowego działania opioidów podawanych dożylnie.

Odwrócenie pooperacyjnej depresji opioidowej

REVEX (wstrzyknięcie chlorowodorku nalmefenu) (N=326) badano w 5 kontrolowanych badaniach u pacjentów, którzy otrzymali morfinę lub fentanyl śródoperacyjnie. Pierwszorzędowym kryterium skuteczności było odwrócenie depresji oddechowej. Pozytywne odwrócenie definiowano zarówno jako zwiększenie częstości oddechów o 5 oddechów na minutę, jak i minimalną częstość oddechów wynoszącą 12 oddechów na minutę. Po pięciu minutach od podania, początkowe pojedyncze dawki REVEX 0,1, 0,25, 0,5 lub 1,0 µg/kg skutecznie odwracały depresję oddechową w sposób zależny od dawki. Po dwudziestu minutach od podania początkowego, u większości pacjentów otrzymujących dawki kumulacyjne w zalecanym zakresie (0,1 do 1,0 µg/kg), depresja oddechowa została skutecznie odwrócona. Dawki łączne produktu REVEX powyżej 1,0 µg/kg nie powodowały zwiększenia odpowiedzi terapeutycznej. Pooperacyjne podawanie produktu REVEX w zalecanych dawkach nie zapobiegało odpowiedzi analgetycznej na następnie podawane opioidy.

Reversal of the Effect of Intrathecally Administered Opioids

Dożylny REVEX w dawkach 0,5 i 1,0 µg/kg podawano 47 pacjentom, którym podawano morfinę dożylnie. Podanie jednej do dwóch dawek 0,5 i 1,0 µg/kg produktu REVEX odwróciło depresję oddechową u większości pacjentów. Podawanie produktu REVEX w zalecanych dawkach nie zapobiegało odpowiedzi analgetycznej na kolejno podawane opioidy.

Zarządzanie znanym lub podejrzewanym przedawkowaniem opioidów

REVEX (N=284) w dawkach od 0,5 mg do 2,0 mg badano w 4 badaniach z udziałem pacjentów, u których przypuszczano, że doszło do przedawkowania opioidów. Dawki produktu REVEX od 0,5 mg do 1,0 mg skutecznie odwracały depresję oddechową w ciągu 2 do 5 minut u większości pacjentów, u których następnie potwierdzono przedawkowanie opioidów. Całkowita dawka większa niż 1,5 mg nie zwiększała odpowiedzi terapeutycznej.

.