Asymetryczne reakcje Mannicha

Postęp został dokonany w kierunku asymetrycznych reakcji Mannicha. Gdy odpowiednio funkcjonalizowany nowo utworzony mostek etylenowy w addukcie Mannicha ma dwa centra prochiralne dając początek dwóm diastereomerycznym parom enancjomerów. Pierwsza asymetryczna reakcja Mannicha z niemodyfikowanym aldehydem została przeprowadzona z (S)-proliną jako naturalnie występującym chiralnym katalizatorem.

Reakcja zachodzi pomiędzy prostym aldehydem, takim jak propionaldehyd, a iminą pochodzącą z glioksylanu etylu i p-metoksyaniliny (PMP = parametoksyfenyl) katalizowaną przez (S)-prolinę w dioksanie w temperaturze pokojowej. Produkt reakcji jest diastereoselektywny z preferencją dla reakcji syn-Mannicha 3:1, gdy podstawnik alkilowy na aldehydzie jest grupą metylową lub 19:1, gdy grupą alkilową jest znacznie większa grupa pentylowa. Z dwóch możliwych adduktów syn (S,S) lub (R,R) reakcja jest również enancjoselektywna z preferencją dla adduktu (S,S) z nadmiarem enancjomerycznym większym niż 99%. Ta stereoselektywność jest wyjaśniona na poniższym schemacie.

Prolina wchodzi w cykl katalityczny poprzez reakcję z aldehydem tworząc enaminę. Dwa reagenty (imina i enamina) linii do reakcji Mannicha z Si twarzy ataku iminy przez Si-powierzchni enaminy-aldehydu. Zmniejszenie naprężeń sterycznych powoduje, że reszta alkilowa R enaminy i grupa iminowa są antyperiplanarne przy zbliżaniu się, co blokuje tryb syn-addycji. Enancjoselektywność jest dodatkowo kontrolowana przez wiązanie wodorowe pomiędzy grupą kwasu karboksylowego proliny a iminą. Stanem przejściowym dla addycji jest dziewięcioczłonowy pierścień o konformacji krzesła z częściowymi wiązaniami pojedynczymi i podwójnymi. Grupa prolinowa jest przekształcana z powrotem do aldehydu i powstaje pojedynczy (S,S) izomer.

Poprzez modyfikację katalizatora prolinowego do możliwe jest również otrzymanie adduktów anty-Mannicha.

Dodatkowa grupa metylowa przyłączona do proliny wymusza specyficzne podejście enaminowe i stanem przejściowym jest teraz 10-członowy pierścień z addycją w trybie anty-Mannicha. Diastereoselektywność wynosi co najmniej anti:syn 95:5 niezależnie od wielkości grupy alkilowej, a enancjomer (S,R) jest preferowany z co najmniej 97% ee.

.