Abstract

Background: Guzy ziarnistokomórkowe (GCT) lub guzy Abrikossoffa są rzadkimi nowotworami wywodzącymi się z komórek Schwanna w obwodowym układzie nerwowym. Zmiany te są zwykle łagodne; złośliwość występuje tylko w 1-2% przypadków. Tradycyjną metodą leczenia GCT jest chirurgiczna resekcja, ale wiąże się ona z pewnym ryzykiem i wadami związanymi z chirurgiczną niekompatybilnością pacjenta, wydłużonym czasem rekonwalescencji i możliwością nawrotu choroby. Krioablacja staje się coraz bardziej preferowaną metodą leczenia guzów, zarówno łagodnych, jak i złośliwych, ze względu na jej minimalną inwazyjność, naturalne właściwości przeciwbólowe i zdolność do stymulowania odporności przeciwnowotworowej. Krioablacja może przyczynić się do zapobiegania wtórnemu i przerzutowemu wzrostowi guza w przypadku nowotworów złośliwych poprzez zachowanie cząsteczek antygenów związanych z guzem do rozpoznania przez odporność pośredniczącą komórek. Metody: W artykule opisano nowatorską metodę leczenia GCT za pomocą krioablacji. Technika ta wystawia tkankę nowotworową na działanie ekstremalnie niskich temperatur, skutecznie niszcząc komórki nowotworowe poprzez nieodwracalne uszkodzenie ich błon plazmatycznych. Według naszej wiedzy jest to pierwsze w literaturze doniesienie o zastosowaniu techniki krioablacyjnej w leczeniu GCT. Wyniki: Krioablacja opisywanej masy zakończyła się sukcesem bez powikłań. Obraz tomografii komputerowej w trakcie zabiegu wykazał obwodowe pokrycie całej zmiany, bez uszkodzenia tkanek otaczających. Wnioski: Krioablacja może być stosowana jako alternatywa dla interwencji chirurgicznej w leczeniu złośliwych GCT. Procedura ta jest minimalnie inwazyjna, mniej bolesna i potencjalnie skuteczna w promowaniu odporności przeciwnowotworowej.

© 2019 The Author(s) Published by S. Karger AG, Basel

Wprowadzenie

Granular cell tumors (GCTs), znane również jako guzy Abrikossoffa, są rzadkimi nowotworami odkrytymi po raz pierwszy w 1926 roku przez Abrikossoffa i pierwotnie uważanymi za powstające z tkanki mięśni gładkich . W kolejnych dziesięcioleciach badania immunohistochemiczne i ultrastrukturalne odkrytych komórek ujawniły, że są one w rzeczywistości pochodzenia neuronalnego, wywodzą się z komórek Schwanna, które są normalnie odpowiedzialne za produkcję mieliny wokół aksonów neuronalnych w obwodowym układzie nerwowym. GCT są najczęściej łagodne, tylko w 1-2% przypadków prezentują się jako złośliwe i zwykle występują u kobiet w średnim wieku. GCT mogą być znalezione w dowolnym miejscu ciała, ale powszechnie dotknięte obszary obejmują język, głowę, szyję i tkanki podskórne. Komórki ziarniste w GCT charakteryzują się histopatologicznie ziarnistością cytoplazmatyczną manifestującą się jako mikrotubule, mikropęcherzyki, struktury mielinowe i obszary o dużej gęstości. Mielinowy komponent ziarnistości, zaznaczony obecnością sphyngomyeliny i lipoprotein, jest jednym ze wskaźników, że GCT pochodzą z komórek Schwanna. Komórki ziarniste wykazują również pozytywny wynik testu na obecność białka S-100, związanego z neurodegeneracją, oraz enolazy specyficznej dla neuronów, co stanowi kolejne potwierdzenie przynależności GCT do komórek Schwanna.

GCT mogą być zdiagnozowane jako złośliwe na podstawie wielu charakterystycznych cech, w tym pleomorfizmu, zwiększonej aktywności mitotycznej, przerzutów odległych lub szybkiego nawrotu po resekcji. Tradycyjne leczenie GCT polega przede wszystkim na resekcji chirurgicznej, ale najnowsze techniki nieinwazyjne i ablacyjne wykazują różny stopień skuteczności. Autorzy przeglądu literatury dotyczącej GCT drzewa tchawiczo-oskrzelowego zasugerowali, że chirurgiczna resekcja jest leczeniem pierwszego wyboru w przypadku bardziej objawowych i większych GCT tchawiczo-oskrzelowych (>8 mm), ale techniki nieinwazyjne, takie jak laseroterapia neodymowo-tytrowo-glinowa (Nd-Yag) lub elektrokauteryzacja, są skuteczne w mniej poważnych przypadkach. Chirurgia mikrograficzna Mohsa była również stosowana jako prostsza i bardziej precyzyjna metoda usuwania podskórnych samotnych guzków. W leczeniu GCT stosowano techniki ablacyjne w postaci endoskopowej kauteryzacji bipolarnej, podśluzówkowych wstrzyknięć polidokanolu, lasera Nd-Yag oraz endoskopowego wstrzykiwania odwodnionego alkoholu.

W niniejszym raporcie przedstawiono przydatność krioablacji u 58-letniej kobiety z historią choroby atypowej hiperplazji przewodowej po lumpektomii, która zgłosiła się na oddział ratunkowy z bólem w prawym podżebrzu, dyzurią i mikroskopowym krwiomoczem. Rozpoznano u niej infekcję dróg moczowych (UTI), a następnie wykonano urogram TK z kontrastem dożylnym i bez kontrastu. W badaniu przekrojowym uwidoczniono przypadkową masę tkanek miękkich w tłuszczu podskórnym prawego boczku, w ciągłości z mięśniem skośnym zewnętrznym. Masa była okrągła, o jednorodnym tłumieniu tkanki miękkiej (średnia: 52 jednostki Houndsfielda) o wymiarach 1,8 × 1,7 × 1,7 cm (poprzecznie × czaszkowo-udowo × przednio-tylnie). Masa uległa wzmocnieniu (średnia: 85 HU) w nefrograficznej fazie wzmocnienia (75-s opóźnienie po iniekcji) (ryc. 1a). Nie stwierdzono zniekształcenia przylegających mięśni ani pasm przylegającego tłuszczu podskórnego.

Based on the incidentaloma observed on CT, the patient was scheduled for an image-guided biopsy (Fig. 1b). Komórki nowotworowe były duże i zawierały wewnątrzcytoplazmatyczne ziarnistości eozynofilowe, prawdopodobnie reprezentujące lizosomy (ryc. 2a). Pojedyncze jądra były małe i regularne, z niepozornymi jąderkami. Widoczne były również duże kropelki eozynofilowe, które były periodic acid Schiff (PAS) – dodatnie (Ryc. 2b). Komórki guza były rozproszone (cytoplazmatycznie i jądrowo) dodatnie dla S-100, co podkreślało ich schwanniowskie pochodzenie (ryc. 2c). Biopsja nie wykazała cech złośliwości, takich jak atypia komórkowa czy nieprawidłowe figury mitotyczne. W związku z tym zmiana została uznana za łagodną. Tradycyjnie zalecane leczenie łagodnych GCT polega na chirurgicznej resekcji. Przypadki łagodnych GCT zwykle nie dają przerzutów i bardzo rzadko stają się złośliwe. Jednakże częstość nawrotów GCT wynosi 20%, jeśli marginesy resekcji nie są wolne od nacieku nowotworowego, oraz 2-8%, nawet jeśli marginesy są całkowicie wolne od nacieku nowotworowego. Krioablacja może zmniejszyć częstość nawrotów poprzez stymulację ogólnoustrojowej odporności przeciwnowotworowej. Pacjentka życzyła sobie leczenia minimalnie inwazyjnego i wybrała przezskórną krioablację zamiast operacji.

Materiały i metody

W celu wykonania biopsji pod kontrolą TK współosiową igłę wprowadzającą 17-gauge umieszczano w masie, a pacjent leżał na leżąco w gantrze TK. W sumie uzyskano 3 próbki biopsji rdzeniowej masy przy użyciu 18-gauge igły BioPince (Argon Medical Devices, Frisco, TX, USA) i przekazano je bezpośrednio do patologa.

Do krioablacji metodą tomografii komputerowej pacjenta umieszczano na leżąco na bramce tomografu komputerowego i przygotowywano w zwykły, sterylny sposób. Uzyskano ograniczone obrazy TK w celu oznaczenia masy tkanki miękkiej prawego podbrzusza przylegającej do mięśnia skośnego oraz w celu zaplanowania zabiegu. Zaznaczono skórę. Używając prowadzenia CT, 3 17-gauge 1,5 igły do krioablacji IceRod CX (Galil Medical, Arden Hills, MN, USA) zostały wprowadzone przez bezpośrednią fluoroskopię CT do okrągłej, jednorodnej, podskórnej masy otaczającej guz, dwie w nadprzyśrodkowej i nadbocznej części guza, a trzecia w dolnej części guza. Ciepły roztwór soli fizjologicznej w sterylnej rękawicy został umieszczony na skórze nad strefą krioablacji, aby zapobiec odmrożeniom.

Wyniki

Ograniczone obrazy TK uzyskano w odstępach 5- i 9-minutowych w celu oceny postępu kuli lodowej (ryc. 3a, b). Wykazały one obwodowe pokrycie całej masy. Po usunięciu sond do krioablacji wykonano ograniczoną TK, która ujawniła nową hipodensję między masą a mięśniem skośnym, zgodną z kulą lodową (ryc. 3c). Nie stwierdzono krwawienia ani uszkodzenia okolicznych struktur. W 6-tygodniowej obserwacji badania obrazowe wykazały znaczne zmniejszenie wielkości zmiany i brak wewnętrznego wzmocnienia, co świadczy o tym, że tkanka nowotworowa została unieszkodliwiona przez zabieg krioablacji (ryc. 4).

Dyskusja

Chociaż resekcja chirurgiczna od dawna uważana jest za podstawową metodę leczenia GCT, metody minimalnie inwazyjne i ablacyjne są coraz częściej stosowane jako bardziej praktyczne alternatywy. Istnieje wiele unikalnych zalet związanych z krioablacją, które są nieosiągalne poprzez resekcję chirurgiczną i inne techniki ablacyjne. Na przykład, krioablacja jest procedurą minimalnie inwazyjną, co czyni ją bezpieczną i skuteczną opcją dla szerszej grupy pacjentów. Czas rekonwalescencji jest krótszy, a procedura jest mniej bolesna dzięki wewnętrznym właściwościom przeciwbólowym lodu. Wykazano również, że technika ta stanowi minimalne zagrożenie dla architektury tkanek okołostawowych w obrębie marginesów zabiegowych podczas przezskórnej ablacji kości. Wreszcie wykazano, że krioablacja w połączeniu z embolizacją przed ablacją zwiększa opłacalność zabiegu; metoda ta ułatwia obkurczanie się guza przed ablacją, zmniejszając w ten sposób liczbę sond potrzebnych podczas właściwego zabiegu .

Poprzednie badania wykazały pozytywną korelację między przeżyciem a funkcją układu odpornościowego przed leczeniem, dostarczając dowodów na skuteczną aktywację odpowiedzi immunologicznej wywołaną przez krioterapię . Podczas gdy szereg technik ablacyjnych, w tym ablacja prądem o częstotliwości radiowej (RFA) i ablacja mikrofalowa, zostały powiązane z korzystnymi efektami immunomodulacyjnymi, krioablacja wydaje się oferować unikalną przewagę poprzez zabezpieczenie integralności strukturalnej cząsteczek antygenu związanego z nowotworem (TAA) przy jednoczesnym poddaniu błon komórek nowotworowych nieodwracalnym uszkodzeniom. Krioablacja skutkuje zatem większym odsetkiem aktywowanych komórek dendrytycznych po leczeniu w porównaniu z RFA. Wykazano, że RFA i ablacja mikrofalowa wywołują martwicę koagulacyjną przy jednoczesnym zachowaniu błon komórek nowotworowych, co prowadzi do większej szansy na nawrót choroby w porównaniu z krioablacją.

Korzyści w zakresie odporności przeciwnowotworowej płynące z krioablacji wynikają z jej zdolności do maksymalizacji stosunku martwicy do apoptozy przy jednoczesnej ochronie cząsteczek TAA, które zostałyby zniszczone przez techniki termiczne. Postuluje się, że maksymalizacja stosunku nekrozy do apoptozy służy jako sygnał zagrożenia dla układu odpornościowego, ułatwiając immunologiczną eliminację szkodliwych antygenów i zmniejszając anergię w specyficznych dla guza liniach klonalnych komórek T.

W ostatnich badaniach podjęto próbę wyjaśnienia mechanizmu stojącego za ogólnoustrojową odpornością przeciwnowotworową wywołaną krioablacją. W jednym z badań eksperymentalnych wykazano, że w porównaniu z wycięciem, techniki krioablacyjne hamują tempo wzrostu guzów wtórnych i przerzutowych; było to związane z podwyższonym poziomem cytokin (IL-1α i TNF-α) w osoczu po krioablacji, co może przyczyniać się do stymulacji ogólnoustrojowej odpowiedzi immunologicznej. Autorzy stwierdzili, że wyniki te dają podstawy do przypisania wczesnego zahamowania wzrostu guza nieswoistym reakcjom immunologicznym, takim jak uwalnianie cytokin, a nie swoistej odpowiedzi zależnej od komórek T. Jednak inne badanie, wykorzystujące analizę repertuaru receptorów komórek T i profilowanie immunologiczne po krioablacji, wykazało ekspansję małego podzbioru komórek T w tkance guza, jak również we krwi obwodowej, ponownie wskazując na ogólnoustrojową odpowiedź immunologiczną przeciwko odległym zmianom wtórnym wywołanym przez krioablację .

Istnieją coraz liczniejsze dowody na to, że chirurgiczna resekcja tkanki guza może w rzeczywistości promować nawrót i wzrost guza wtórnego, dostarczając kolejnego powodu, aby zdecydować się na techniki minimalnie inwazyjne, jeśli to możliwe . Na przykład, śródoperacyjne manipulowanie guzem przyczynia się do rozprzestrzeniania się komórek nowotworowych lub ich wysiewu poprzez stymulowanie embolizacji przerzutów i zmuszanie komórek nowotworowych do limfatyki, gdzie mogą następnie dostać się do krążenia. Interakcje komórka-płytka, które tworzą agregaty komórkowe mogą promować nawrót, ponieważ są one w stanie chronić pozostałe komórki nowotworowe podczas i po wycięciu. Wykazano, że wycięcie guza może również zmienić właściwości komórek nowotworowych, zwiększając ich tumorigeniczność, umożliwiając w ten sposób aktywację wcześniej uśpionych komórek nowotworowych. Potwierdzają to obserwacje zmniejszonej apoptozy i zwiększonej proliferacji po usunięciu guza pierwotnego, jak również wzrost kilku czynników przenoszonych przez krew, które potęgują wzrost guza.

Badanie wpływu procedur chirurgicznych na przerzuty pierwotnego raka piersi wykazało, że rana chirurgiczna promowała wzrost guza i przerzuty płucne komórek nowotworowych. Wreszcie, pooperacyjna odpowiedź na stres wywołuje immunosupresję bezpośrednio po operacji poprzez szybkie zmniejszenie aktywności naturalnych komórek zabójczych i komórek zabójczych aktywowanych przez limfocyty, które zwykle odgrywają znaczącą rolę w immunologicznym nadzorze przeciwnowotworowym. Komórki nowotworowe są wówczas w stanie ominąć odpowiedź immunologiczną gospodarza, tworząc immunologiczne okno możliwości dla przyspieszonego rozwoju nowotworu.

Natomiast potencjalne korzyści immunomodulacyjne krioablacji są szczególnie przydatne w przypadkach przerzutów, ponieważ mogą wywołać ogólnoustrojową odpowiedź przeciwnowotworową, która dociera do wszystkich dotkniętych regionów i utrudnia dalszy wtórny wzrost. Chociaż złośliwość i późniejsze przerzuty w GCT są niezwykle rzadkie, odnotowano przypadki przerzutów zarówno w złośliwych GCT (szczególnie przełyku), jak i w histologicznie łagodnych GCT. Istnieją więc możliwości zastosowania krioablacji i jej możliwych korzyści immunologicznych w leczeniu GCT, zwłaszcza tych, które dają przerzuty lub są złośliwe. Co więcej, krioablacja może być wykorzystana w przyszłości do leczenia guzów, do których nie można dotrzeć przezskórnie, jeśli są one dostępne i nie blokują ważnych dla życia struktur.

Wniosek

Krioablacja jest realną opcją leczenia GCT ze względu na jej minimalną inwazyjność, właściwości przeciwbólowe i stymulację immunologiczną przeciwnowotworową. Dalsze badania obrazowe u naszego pacjenta wykazały zmniejszenie rozmiaru zmiany i brak wewnętrznego wzmocnienia, co oznacza, że nie było dowodów na żywotność guza. Jako korzystna alternatywa dla tradycyjnej resekcji chirurgicznej, krioablacja i interwencyjne techniki onkologiczne są obiecujące w leczeniu nowotworów złośliwych i przerzutowych.

Oświadczenie etyczne

Przed przystąpieniem do badania uzyskano od pacjenta świadomą zgodę. Prywatność i poufność danych osobowych pacjenta była chroniona. Złożenie protokołu badania do Institutional Review Board nie jest wymagane dla pojedynczego przypadku w naszej instytucji. Badania zostały przeprowadzone etycznie zgodnie z Deklaracją Helsińską Światowego Stowarzyszenia Medycznego.

Oświadczenie o ujawnieniu

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Wkład autorów

Lauren Derstine napisała streszczenie, wprowadzenie, dyskusję, wnioski i referencje. Erik Soule był starszym redaktorem. Naudare Shabandi napisał Materiały i Metody, Wyniki i legendy rycin dla obrazów TK. Zarina Arutyunova dostarczyła obrazy patologiczne i napisała legendy do obrazów patologicznych. Chandana Lall asystowała przy korekcie. Christopher Scuderi, lekarz podstawowej opieki zdrowotnej, pomagał przy korekcie. Jerry Matteo, chirurg prowadzący, zaprojektował badanie i pomagał w pisaniu streszczenia oraz w ogólnej korekcie.