Czas trwania bólu pooperacyjnego jest często dłuższy niż czas trwania pojedynczego podania środka znieczulenia miejscowego. Środek znieczulenia miejscowego może być zamknięty w liposomach, które w miarę rozpadu uwalniają lek przez okres wielu dni i wydłużają czas działania. W 2011 roku pierwsza formulacja liposomalnej bupiwakainy (LB) (Exparel; Pacira Pharmaceuticals, Inc., USA) została zatwierdzona przez Amerykańską Agencję ds. Jest ona obecnie dopuszczona do stosowania w infiltracji miejsca operacyjnego, blokadach płaszczyzny poprzecznej brzucha i blokadach nerwu międzyżebrowego w chirurgii barku. Chociaż można znaleźć dowody na wyższość LB nad zwykłą solą fizjologiczną – potwierdzające przedłużone działanie przeciwbólowe – ograniczymy się tutaj do bardziej istotnego klinicznie porównania LB z niekapsułkowanym środkiem znieczulenia miejscowego („standardowa” bupiwakaina HCl). Podobnie, ponieważ obecnie opublikowano wiele randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych (RCT), skupimy się na tych badaniach, przed retrospektywnymi badaniami kohortowymi.

W przypadku chirurgicznej infiltracji liposomalnej bupiwakainy, RCT dostarczają nielicznych, wysokiej jakości dowodów sugerujących, że przejście z niekapsułkowanego środka znieczulenia miejscowego jest uzasadnione. Nieliczne istniejące pozytywne dowody są w najlepszym razie niejednoznaczne.

Infiltracja chirurgiczna

Cztery RCT obejmujące trzy różne rodzaje procedur chirurgicznych dostarczyły dowodów wskazujących na korzyści płynące ze stosowania LB w porównaniu z bupiwakainą HCl. W jednym badaniu infiltracja LB poprawiła analgezję w porównaniu z bupiwakainą HCl po zabiegu powiększania piersi. Autorzy stwierdzili jednak, że „mimo statystycznie znamiennego zmniejszenia bólu pooperacyjnego przy zastosowaniu LB, może to nie przekładać się na odczuwalną korzyść kliniczną, która uzasadniałaby dodatkowy koszt”, ponieważ poprawa oceny bólu była mniejsza niż 1 w 10-punktowej skali bólu. Z kolei w dwóch dodatkowych badaniach nie udało się wykazać istotnych statystycznie różnic przy podobnym pierwotnym punkcie końcowym, co budzi dalsze wątpliwości co do wyników początkowego, pozytywnego badania.,

Inne badania dotyczące infiltracji chirurgicznej dotyczyły pacjentów poddawanych hemoroidektomii, operacji przepukliny pachwinowej lub laparoskopowej operacji urologicznej. U pacjentów poddawanych hemoroidektomii w jednym badaniu RCT odnotowano zmniejszenie dolegliwości bólowych po zastosowaniu infiltracji LB, natomiast w innym uzyskano wyniki negatywne. Dodatkowe badania RCT były jednolicie negatywne dla pierwotnego punktu końcowego w przypadku operacji przepukliny pachwinowej i laparoskopowej operacji urologicznej.

Trzynaście opublikowanych badań RCT dotyczyło zastosowania infiltracji LB w stawie kolanowym po artroplastyce. Dwa badania wykazały pozytywne wyniki na korzyść LB w porównaniu z HCl bupiwakainy; jednakże jedno z tych badań nie zostało prospektywnie zarejestrowane ani nie zdefiniowano w nim pierwszorzędowego punktu końcowego, w związku z czym wiarygodność danych jest wątpliwa. Innym „pozytywnym” RCT było badanie Postsurgical Infiltration with LB for Long Lasting Analgesia in total knee aRthroplasty (PILLAR). Jednak, jak opisał Shafer, wyniki badania są negatywne, jeśli zastosowano oryginalne metody statystyczne opublikowane przed włączeniem do badania. Zamiast tego i bez wyjaśnienia, badacze przeprowadzili jednostronną analizę statystyczną post hoc (zamiast wstępnie określonej analizy dwustronnej), zignorowali karę Bonferroniego dla wielokrotnych pierwszorzędowych punktów końcowych i „rozprzestrzenili błąd typu I do analizy zużycia opioidów … czyniąc nieważnym stwierdzenie statystycznie istotnego zmniejszenia zużycia opioidów.”Tak więc pozytywne dowody na korzyści bledną w porównaniu z negatywnymi wynikami pozostałych 11 RCT.

W porównaniu z blokadą nerwu udowego pojedynczym wstrzyknięciem nieobjętej bupiwakainy, chirurgicznie infiltrowana LB skutkuje większym odsetkiem pacjentów zdolnych do wykonania prostego uniesienia nogi w dniu operacji i zmniejszonym zużyciem opioidów dzień po operacji. Wartość tego faktu jest jednak wątpliwa, biorąc pod uwagę, że LB zapewnia również gorszą analgezję i w związku z tym powoduje znacznie większe zużycie opioidów w dniu zabiegu. Podobna gorsza analgezja infiltrowanej LB została udokumentowana w RCT dotyczących chirurgii kolana i barku zarówno w przypadku pojedynczego wstrzyknięcia, jak i ciągłej blokady nerwów obwodowych.,

Jednym wyjątkiem jest RCT, w którym wszyscy badani poddani artroplastyce barku otrzymali blok śródskalenowy z pojedynczym wstrzyknięciem niekapsułkowanej bupiwakainy, a następnie albo chirurgiczną infiltrację LB, albo cewnik międzyskalenowy i 100-godzinny wlew chlorowodorku bupiwakainy (0,125%). Pierwszorzędowe punkty końcowe: punktacja bólu i użycie opioidów w ciągu pierwszych 24 godzin były negatywne, podobnie jak porównania dla kolejnych punktów czasowych do 48 godzin. Było to badanie nadrzędności i dlatego brak istotnych statystycznie różnic w analgezji i stosowaniu opioidów nie może być interpretowany jako równoważność; badanie jest po prostu niejednoznaczne. Jednakże dwie z trzech miar wyników ocenianych przez pacjentów – American Shoulder and Elbow Surgeons oraz Penn shoulder scores – były lepsze u osób, które otrzymały infiltrację LB podczas końcowej wizyty kontrolnej. Niestety, ryzyko błędu typu 1 jest wysokie, ponieważ ponad 50 porównań zostało przedstawionych bez żadnej korekty statystycznej. Niemniej jednak, gdyby przyszłe badania wykazały co najmniej nie gorszą analgezję i zapotrzebowanie na opioidy w przypadku LB w porównaniu z przezskórnym wlewem niekapsułkowanego środka znieczulenia miejscowego, mogłoby to skrócić czas podawania, zmniejszyć powikłania związane z cewnikiem i prawdopodobnie koszty.,

Podsumowując, w przypadku chirurgicznej infiltracji liposomalnej bupiwakainy, RCT dostarczają nielicznych, wysokiej jakości dowodów sugerujących, że przejście z niekapsułkowanego środka znieczulenia miejscowego jest uzasadnione. Nieliczne istniejące pozytywne dowody są w najlepszym razie niejednoznaczne.

Blokady nerwów obwodowych

W przeciwieństwie do tego, niektóre obiecujące wyniki dotyczą LB podawanego jako część blokady nerwów obwodowych w pojedynczym wstrzyknięciu. Dodanie LB do standardowej bupiwakainy w blokadach splotu ramiennego międzyżebrowego obniżyło najgorszą ocenę bólu u pacjentów po poważnej operacji barku. W tym badaniu wszyscy uczestnicy otrzymali 5 mL chlorowodorku bupiwakainy (0,25%) i zostali losowo przydzieleni do otrzymania 10 mL dodatkowej, niekapsułkowanej bupiwakainy lub LB. Pierwszorzędowym wynikiem badania był najgorszy ból w pierwszym tygodniu pooperacyjnym. Ogólnie rzecz biorąc, w grupie liposomalnej uzyskano umiarkowaną poprawę w zakresie pierwotnego wyniku (o około 1,5 punktu w numerycznej skali oceny), jak również poprawę w zakresie ogólnej oceny korzyści z analgezji. Nie stwierdzono różnic w dodatkowych drugorzędowych wynikach, w tym w dziennej punktacji najgorszego bólu, chociaż badanie nie miało mocy umożliwiającej wykrycie takich różnic. Niestety, średnia i mediana punktacji bólu nie zostały uwzględnione w wynikach, a brak różnic między metodami leczenia w czasie do pierwszej prośby o opioid, całkowitym zużyciu opioidów i czasie trwania snu sprawia, że interpretacja wyników jest trudniejsza.

Dwa prospektywne RCT badające korzyści z LB dla podżebrowych blokad w płaszczyźnie poprzecznej brzucha wykazały zmniejszenie punktacji bólu i zapotrzebowania na opioidy do 72 godzin po histerektomii wspomaganej robotem i laparoskopowej ręcznej nefrektomii dawcy, Niestety, oba zostały zarejestrowane dopiero po zakończeniu rejestracji, a w jednym z nich nie określono pierwotnej miary wyniku bez żadnej korekty dla porównań wielu punktów końcowych. Nie jest jasne, w jaki sposób bupiwakaina HCl miałaby zapewnić gorszą analgezję bezpośrednio po operacji, biorąc pod uwagę, że teoretycznie zapewnia ona gęstszy blok w porównaniu z przedłużonym uwalnianiem bupiwakainy w jej postaci liposomalnej. W rzeczywistości producent i FDA zmienili etykietę, aby wyraźnie zezwolić na mieszanie LB i bupiwakainy HCL w celu zwiększenia siły działania.

LB może być przydatny w innych lokalizacjach anatomicznych, które nie zostały jeszcze zatwierdzone przez FDA. Na przykład, w przypadku zastosowania w blokadzie nerwu udowego, LB wykazywała działanie przeciwbólowe nawet przez 72 godziny. Przyszłe badanie powinno porównać użycie LB z użyciem HCl bupiwakainy. W innym badaniu analizowano zastosowanie LB do pojedynczej blokady zewnątrzoponowej u zdrowych ochotników. Wyniki były obiecujące, w których LB w aktualnie maksymalnej zatwierdzonej dawce 266 mg powodowała dłuższy czas trwania blokady czuciowej i krótszy czas trwania blokady ruchowej w porównaniu z niekapsułkowaną bupiwakainą.

Podsumowując, dostępne dowody dotyczące liposomalnej bupiwakainy w obwodowych i zewnątrzoponowych blokadach nerwów wydają się obiecujące; dlatego też przyszłe, zakrojone na szeroką skalę, wysokiej jakości RCT (i dodatkowe zatwierdzenie przez FDA) są bardzo potrzebne, aby ostatecznie określić względne ryzyko i korzyści wynikające z zastosowania LB jako części blokady nerwu w pojedynczym wstrzyknięciu.

1. Boogaerts JG, Lafont ND, Declercq AG, et al. Epidural administration of liposome-associated bupivacaine for the management of postsurgical pain: a first study. J Clin Anesth 1994;6:315-320.
2. Golf M, Daniels SE, Onel E. A phase 3, randomized, placebo-controlled trial of DepoFoam® bupivacaine (extended-release bupivacaine local analgesic) in bunionectomy. Adv Ther 2011;28:776-788.
3. Gorfine SR, Onel E, Patou G, Krivokapic ZV. Bupivacaine extended-release liposome injection for prolonged postsurgical analgesia in patients undergoing hemorrhoidectomy: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Dis Colon Rectum 2011;54:1552-1529.
4. Hadzic A, Minkowitz HS, Melson TI, et al. Liposome bupivacaine femoral nerve block for postsurgical analgesia after total knee arthroplasty. Anesthesiology 2016;124:1372-1383.
5. Ilfeld BM, Malhotra N, Furnish TJ, Donohue MC, Madison SJ. Liposomal bupivacaine as a single-injection peripheral nerve block: a dose-response study. Anesth Analg 2013;117:1248-1256.
6. Nadeau MH, Saraswat A, Vasko A, Elliott JO, Vasko SD. Bupivacaine versus liposomal bupivacaine for postoperative pain control after augmentation mammaplasty: a prospective, randomized, double-blind trial. Aesthet Surg J 2016;36:NP47-NP52.
7. Bergese SD, Ramamoorthy S, Patou G, Bramlett K, Gorfine SR, Candiotti KA. Efficacy profile of liposome bupivacaine, a novel formulation of bupivacaine for postsurgical analgesia. J Pain Res 2012;5:107-116.
8. Smoot JD, Bergese SD, Onel E, Williams HT, Hedden W. The efficacy and safety of DepoFoam bupivacaine in patients undergoing bilateral, cosmetic, submuscular augmentation mammaplasty: a randomized, double-blind, activecontrol study. Aesthet Surg J 2012;32:69-76.
9. Haas E, Onel E, Miller H, Ragupathi M, White PF. A double-blind, randomized, active-controlled study for post-hemorrhoidectomy pain management with liposome bupivacaine, a novel local analgesic formulation. Am Surg 2012;78:574-581.
10. Langford RM, Chappell GM, Karrasch JA. A single administration of depobupivacaine intraoperative results in prolonged detectable plasma bupivacaine and analgesia in patients undergoing inguinal hernia repair. Presented at: the Annual Postgraduate Assembly in Anesthesiology of the New York State Society of Anesthesiologists; December 2008; New York, NY. Abstract p-9088.
11. White PF, Schooley GL, Ardeleanu M. Analgesia following a single administration of depobupivacaine intraoperatively in patients undergoing inguinal herniorrhaphy: preliminary dose-ranging studies (abstract s-242). Anesth Analg 2009;108(suppl 3S):S242.
12. Knight RB, Walker PW, Keegan KA, et al. A randomized controlled trial for pain control in laparoscopic urologic surgery: 0,25% bupiwakaina versus długo działająca liposomalna bupiwakaina. J Endourol 2015;29:1019-1024.
13. Ilfeld BM, Gabriel RA, Eisenach JC. Liposomalna infiltracja bupiwakainy do artroplastyki kolana: znaczące korzyści analgetyczne czy tylko garść tłuszczu? Anesthesiology 2018;129:623-626.
14. Snyder MA, Scheuerman CM, Gregg JL, Ruhnke CJ, Eten K. Improving total knee arthroplasty perioperative pain management using a periarticular injection with bupivacaine liposomal suspension. Arthroplast Today 2016;2:37-42.
15. Mont MA, Beaver WB, Dysart SH, Barrington JW, Del Gaizo DJ. Local infiltration analgesia with liposomal bupivacaine improves pain scores and reduces opioid use after total knee arthroplasty: results of a randomized controlled trial. J Arthroplasty 2018;33:90-96.
16. Shafer SL. Letter to the editor on „local infiltration analgesia with liposomal bupivacaine improves pain scores and reduces opioid use after total knee arthroplasty: results of a randomized controlled trial.” J Arthroplasty 2018;33:2694. Dostępne na: https://doi.org/10.1016/j.arth.2018.03.032.
17. Surdam JW, Licini DJ, Baynes NT, Arce BR. The use of Exparel (liposomal bupivacaine) to manage postoperative pain in unilateral total knee arthroplasty patients. J Arthroplasty 2015;30:325-329.
18. Okoroha KR, Keller RA, Marshall NE, et al. Liposomal bupivacaine versus femoral nerve block for pain control after anterior cruciate ligament reconstruction: a prospective randomized trial. Arthroscopy 2016;32:1838-1845.
19. Okoroha KR, Lynch JR, Keller RA, et al. Liposomal bupivacaine versus interscalene nerve block for pain control after shoulder arthroplasty: a prospective randomized trial. J Shoulder Elbow Surg 2016;25:1742-1748.
20. Namdari S, Nicholson T, Abboud J, Lazarus M, Steinberg D, Williams G. Randomized controlled trial of interscalene block compared with injectable liposomal bupivacaine in shoulder arthroplasty. J Bone Joint Surg Am 2017;99:550-556.
21. Abildgaard JT, Lonergan KT, Tolan SJ, et al. Liposomal bupivacaine versus indwelling interscalene nerve block for postoperative pain control in shoulder arthroplasty: a prospective randomized controlled trial. J Shoulder Elbow Surg 2017;26:1175-1181.
22. Amundson AW, Johnson RL, Abdel MP, et al. A three-arm randomized clinical trial comparing continuous femoral plus single-injection sciatic peripheral nerve blocks versus periarticular injection with ropivacaine or liposomal bupivacaine for patients undergoing total knee arthroplasty. Anesthesiology 2017;126:1139-1150.
23. Sabesan VJ, Shahriar R, Petersen-Fitts GR, et al. A prospective randomized controlled trial to identify the optimal postoperative pain management in shoulder arthroplasty: liposomal bupivacaine versus continuous interscalene catheter. J Shoulder Elbow Surg 2017;26:1810-1817.
24. Corman S, Shah N, Dagenais S. Medication, equipment, and supply costs for common interventions providing extended post-surgical analgesia following total knee arthroplasty in US hospitals. J Med Econ 2018;21:11-18.
25. Ilfeld BM. Ciągłe blokady nerwów obwodowych: aktualizacja opublikowanych dowodów i porównanie z nowymi, alternatywnymi metodami analgetycznymi. Anesth Analg 2017;124:308-335.
26. Hutchins J, Delaney D, Vogel RI, et al. Ultrasound guided subcostal transversus abdominis plane (tap) infiltration with liposomal bupivacaine for patients undergoing robotic assisted hysterectomy: a prospective randomized controlled study. Gynecol Oncol 2015;138:609-613.
27. Hutchins JL, Kesha R, Blanco F, Dunn T, Hochhalter R. Ultrasound-guided subcostal transversus abdominis plane blocks with liposomal bupivacaine vs. non-liposomal bupivacaine for postoperative pain control after laparoscopic
    hand-assisted donor nephrectomy: a prospective randomised observer-blinded study. Anaesthesia 2016;71:930-937.
28. Vandepitte C, Kuroda M, Witvrouw R, et al. Addition of liposome bupivacaine to bupivacaine hcl versus bupivacaine hcl alone for interscalene brachial plexus block in patients having major shoulder surgery. Reg Anesth Pain Med 2017;42:334-341.
29. Viscusi ER, Candiotti KA, Onel E, Morren M, Ludbrook GL. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of liposome bupivacaine administered via a single epidural injection to healthy volunteers. Reg Anesth Pain Med 2012;37:616-622.

Tagi: liposomalna bupiwakaina

.