Przy narastającym problemie nadużywania i nadużywania opioidów, lekarze zajmujący się leczeniem bólu i prawodawcy szukają strategii, które pomogłyby zmniejszyć ryzyko związane z opioidami. Podejścia obejmują umowy dotyczące leczenia opioidami, badanie moczu, programy monitorowania recept, różne zatwierdzone narzędzia oceny ryzyka nadużywania/niestosowania i depresji oddechowej wywołanej opioidami (OIRD), wsparcie biopsychospołeczne i inne strategie.1-3 Przed rozpoczęciem leczenia opioidami należy rozważyć i zmaksymalizować nieopioidowe metody leczenia bólu; jednak w niektórych przypadkach opioidy są optymalnym wyborem zarówno w zespołach bólowych związanych z chorobami nienowotworowymi, jak i nowotworowymi.4

Oprócz tych strategii ograniczania wielu zagrożeń związanych z opioidami, w literaturze fachowej wszechobecne jest stosowanie dziennej dawki równoważnej morfinie (morphine-equivalent daily dose – MEDD) i innych porównywalnych akronimów w celu przypisania eskalacji ryzyka w oparciu o całkowitą dzienną dawkę opioidu.1,4,5 Jednym z manewrów często zalecanych w celu uniknięcia OIRD jest zmniejszenie dziennej dawki opioidu mierzonej za pomocą MEDD.6-8 Ponieważ siła działania, powinowactwo do receptorów, tolerancja fizyczna i różne cechy farmakokinetyczne różnią się między opioidami, koncepcję MEDD zastosowano w celu uzasadnienia przejścia z aktualnie przepisywanego opioidu na jeden lub więcej „odpowiedników” opioidowych.9 Jednak określona dawka dzienna (DDD) jednego opioidu niekoniecznie wykazuje takie same skutki jak DDD innego opioidu. To rozróżnienie stwarza problem kliniczny, gdy rozważane jest zużycie opioidów. Na przykład Svedsen i wsp,9 przeprowadzili analizę porównującą DDD i doustny ekwiwalent morfiny (OMEQ). Należy jednak zauważyć, że ze względu na różnice w kalkulatorach równoważności i liczne źródła dysponujące różnymi estymatorami równoważności potencji, istniało kilka zidentyfikowanych ograniczeń koncepcji OMEQ. Autorzy całkowicie wykluczyli metadon, ze względu na problemy z przeliczaniem. Mimo to metadon jest uwzględniany w literaturze jako część MEDD, a ponadto przypisuje się mu podwyższony poziom ryzyka poza wyliczonym MEDD.8 Svedsen i wsp. ustalili, że zakres współczynników równoważności analgetycznej różni się dramatycznie w przypadku niektórych opioidów.9 Na przykład po przeliczeniu na równoważniki morfiny przelicznik fentanylu wynosił od 68 do 150 mg, a buprenorfiny – od 33,3 do 60 mg. Autorzy wykazali kilka obaw związanych z różnicami w stosowaniu OMEQ i podnieśli kwestię, dlaczego OMEQ jest nawet standardową konwersją cytowaną przez literaturę medyczną i klinicystów.

Rozważając mnogość literatury, która opiera się na MEDD w celu przypisania ryzyka związanego z opioidami i zdrowiem publicznym, a także w celu zbadania różnych tendencji związanych z przepisywaniem opioidów, kwestionujemy ważność MEDD jako uzasadnionego parametru, na którym można tak mocno polegać. W tym celu przeszukaliśmy literaturę pod kątem rozwoju lub ważności dziennego ekwiwalentu morfiny, używając terminów wyszukiwania „morphine equivalent daily dose (MEDD)”, „oral morphine equivalent (OMEQ)”, „equianalgesic opioid dose” i „morphine equivalents (MEQs)”.

Źródła informacji obejmowały Medline via PubMed, Access Medicine, CINAHL, Ovid, the National Guideline Clearing House, Google, Google Scholar, Medscape i eMedicine. Dawkę równoważną zdefiniowano jako dawkę, przy której dwa opioidy (w stanie stacjonarnym) zapewniały w przybliżeniu taką samą ulgę w bólu.10 W wyniku tego wyszukiwania uzyskano skąpe dane odnoszące się do pierwotnej koncepcji dziennej równoważności morfiny; liczne publikacje i badania ujawniły jednak wady tego powszechnie przyjętego standardu pomiaru.

Nuckols i wsp. przeprowadzili w 2014 r. badanie, którego celem było porównanie i zestawienie istniejących wytycznych dotyczących stosowania opioidów w bólu przewlekłym.11 Łącznie 13 wytycznych uznano za kwalifikujące się do badania. Spośród 13 uwzględnionych wytycznych cztery określały „wysokie” dawki jako większe niż 200 mg MEDD. Twierdzenia te wysunięto na podstawie randomizowanych badań kontrolowanych wykazujących kontrolę bólu osiąganą przy niższych dawkach oraz badań obserwacyjnych ujawniających zwiększoną liczbę zdarzeń niepożądanych przy wyższych dawkach. Wytyczne American Society of Interventional Pain Physicians z 2012 roku zalecają dawkę graniczną 90 mg MEDD, opierając się na badaniach obserwacyjnych, w których wykryto wzrost liczby przedawkowań przy stosowaniu dawek większych niż 100 mg ekwiwalentu morfiny na dobę. W ośmiu wytycznych zalecano ostrożne stosowanie wyższych dawek (nieokreślonych). Autorzy zauważyli również, że większość zaleceń zawartych w wytycznych jest poparta jedynie danymi obserwacyjnymi lub zaleceniami ekspertów.9,7,12-14 Nuckols i wsp. stwierdzili, że spośród 13 omówionych wytycznych nie ma zgody co do tego, co właściwie stanowi „ekwiwalent morfiny”.11

Istotnym problemem związanym z pojęciem MEDD jest brak powszechnie akceptowanej metody przeliczania opioidów.15 Przeprowadzono badanie ankietowe, w którym poproszono farmaceutów, lekarzy, pielęgniarki i asystentów lekarzy o oszacowanie dziennego ekwiwalentu morfiny przy użyciu wybranego przez nich wzorca do przeliczania hydrokodonu 80 mg, plastrów transdermalnych z fentanylem 1800 µg/dobę (co odpowiada 75 µg/godzinę), metadonu 40 mg, oksykodonu 120 mg i hydromorfonu 48 mg. Łącznie 319 respondentów, którzy zostali włączeni do ostatecznej analizy, miało różne odpowiedzi, ale najbardziej uderzające były odchylenia standardowe MEDD fentanylu – ±124 mg MEDD i metadonu – ±166 mg MEDD. Badanie to zilustrowało, że wykorzystanie różnych tabletek do przeliczania dawek i współczynników równoważeń, które zostały opublikowane, może w niektórych przypadkach prowadzić do dramatycznego niedodawkowania lub śmiertelnego przedawkowania. W 2014 roku Shaw i Fudin przeprowadzili badanie porównujące różne internetowe narzędzia do przeliczania dawek opioidów i stwierdzili od -55% do +242% różnic w ośmiu kalkulatorach przeliczających dawki opioidów.16 Odchylenia standardowe w tych dwóch badaniach same w sobie przekraczały wiele maksymalnych wartości MEDD, które w kilku stanach są wymagane do konsultacji z certyfikowanym ekspertem w dziedzinie bólu.8,17-19 Te badania same w sobie jednoznacznie dyskwalifikują zasadność stosowania MEDD do oceny ryzyka w jakikolwiek znaczący statystyczny sposób. Poza wyliczeniami MEDD istnieje kilka czynników, które również wymagają rozważenia, ale pozostają w dużej mierze ignorowane. Należą do nich cechy charakterystyczne dla danego pacjenta, takie jak farmakogenetyka, dysfunkcja narządów, ogólna kontrola bólu, tolerancja na leki, interakcje lek-lek, lek-żywność, wiek pacjenta i powierzchnia ciała.15 Wniosek jest taki, że skoro koncepcje naukowe, na których opierają się autorzy wytycznych dotyczących przepisywania leków, są wadliwe i nieważne, to same wytyczne również. W rezultacie uważamy, że te wytyczne są nieszczere i wysoce nieetyczne.

Przedawkowanie opiatów może niestety wystąpić w każdej dawce, a pacjenci są zagrożeni nawet przy małych dawkach opioidów. Zedler i wsp. opracowali wskaźnik ryzyka dla OIRD w populacji weteranów. To zwalidowane narzędzie ryzyka wykazało, że w populacji weteranów nawet ekwiwalent dzienny morfiny wynoszący 20 mg/dobę jest równoznaczny ze zwiększeniem częstości występowania OIRD.20 Większe ryzyko OIRD wiąże się z wyższą ekwiwalentem dziennym morfiny; jednak Dasgupta i wsp. stwierdzili, że zależne od dawki ryzyko przedawkowania opioidów wśród pacjentów nie ma wyraźnego progu ryzyka.21

Pomimo że zatwierdzony przez Zedlera i wsp. wieloczynnikowy model regresji liniowej dla OIRD wyraźnie wykazał zwiększone ryzyko dla pacjentów z towarzyszącymi chorobami psychiatrycznymi, zaburzeniami czynności narządów końcowych i innymi, elementy te są z natury ignorowane przy ustalaniu stanowych i krajowych wytycznych, które zwykle opierają się tylko na MEDD. Te ważne współwystępujące obciążenia uwzględnione w Risk Index for Serious Prescription Opioid-Induced Respiratory Depression or Overdose (RIOSORD) są ważnymi parametrami, które niesłusznie nie zostały wzięte pod uwagę.20 Ponadto, jeżeli opieramy się na samej terapii lekowej, to oczywiste jest, że większość zgonów związanych z opioidami wynika z połączenia opioidów z hipnotyzującymi lekami uspokajającymi i/lub alkoholem.21 Jeżeli przyjmiemy to jako fakt, to przypisane ryzyko powinno opierać się na stosunku opioidów do hipnotyzujących leków uspokajających, a nie na samych opioidach. Trudność polega na tym, że podwyższone ryzyko związane z lekami uspokajającymi, takimi jak alkohol, benzodiazepiny, imidazopirydyny, pirazolopirymidyny, cyklopirolofony, różne inne leki zwiotczające mięśnie szkieletowe, takie jak karizoprodol i meprobamat, leki przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne, przeciwdrgawkowe, przeciwhistaminowe i wiele innych, mają wyjątkowe ryzyko nieodłączne jako pojedyncze środki. Jednakże, podczas gdy wiele z tych środków jest zwykle przepisywanych jednocześnie, minimalna uwaga została przypisana ich połączonemu ryzyku, najprawdopodobniej z powodu tej nieprzewidywalności.

Jako ostatni punkt, uważamy, że ważne jest, aby zająć się dalszym wykorzystaniem MEDD jako zmiennej zależnej w badaniach nad bólem. Przeszukanie PubMed ostatnich publikacji wskazuje na ciągłe stosowanie tej archaicznej koncepcji w badaniach zarówno bólu nowotworowego jak i nienowotworowego.22,23 W przeciwieństwie do gorliwców, którzy są w dużym stopniu odpowiedzialni za ostatnie wytyczne i trendy w przepisywaniu opioidów, niekoniecznie wierzymy, że badacze, którzy nadal polegają na koncepcji MEDD są w tym nieszczerze kierowani przez agendę. Raczej wykorzystanie MEDD przez badaczy jest nadal powszechne, po prostu dlatego, że zostało to wygodnie zaakceptowane, a nie metodycznie zakwestionowane. Łatwiej jest ignorować farmakogenomikę i zindywidualizowaną terapię oraz „wrzucać” wszystkie opioidy i pacjentów do jednego worka na podstawie mianownika MEDD, w przeciwieństwie do porównywania wpływu interwencji na indywidualne zużycie opioidów, takich jak morfina, fentanyl i metadon. Jednak tak jak wytyczne dotyczące przepisywania leków oparte są na błędnych formułach i dowodach, tak samo błędne koncepcje mogą uczynić badania nieważnymi. Jesteśmy zatem zmuszeni do rozważenia, czy badania nad wynikami, które nadal opierają się na koncepcji MEDD, są również przez nią unieważnione. Naszą nadzieją jako badaczy jest to, że nasi koledzy uznają to imbroglio i przekształcą swoje procesy badań nad wynikami w sposób, który pozwoli uzyskać bardziej wiarygodne i znaczące wyniki dla poszczególnych pacjentów, a nie bezsensowne kohorty.

Badania nad pojedynczymi dawkami, opinie ekspertów i obserwacje są w dużej mierze źródłem, z którego pochodzą tabele equianalgesic.10,24 Z wyjątkiem konwersji metadonu, opublikowane badania zostały przeprowadzone u pacjentów z chorobami nienowotworowymi i nie uwzględniły zmienności między- i wewnątrzpacjenckiej. W oparciu o wyraźną zmienność konwersji dawkowania z jednego opioidu na inny, brak wyraźnego progu ryzyka i różne zmienności pacjentów, koncepcje MEDD i limitów dziennych są obarczone poważnym błędem. Jak jakakolwiek agencja, klinicysta lub ustawodawca może twierdzić, że dzienny limit całkowitej ekwiwalencji morfiny i/lub wydanych jednostek dawkowania jest zdumiewający, skoro oczywiście nie ma dokładnego, zatwierdzonego lub powszechnie akceptowanego sposobu obliczania całkowitej MEDD. Tragiczne jest to, co zrobiły wytyczne amerykańskich Centrów Kontroli i Prewencji Chorób (CDC) dotyczące przepisywania opioidów w przypadku bólu przewlekłego25. Mówiąc wprost, jest to naukowo, etycznie i moralnie niewytłumaczalne. Dlatego wadliwa koncepcja MEDD niekoniecznie powinna być używana do kierowania klinicystami podczas dostosowywania dawek opioidów lub zmiany z jednego na drugi. Naszym zdaniem, wrażliwi prawodawcy i antyopioidowi gorliwcy opierają decyzje dotyczące polityki klinicznej na błędnych koncepcjach, które ostatecznie mogą negatywnie wpłynąć na pozytywne wyniki leczenia pacjentów cierpiących z powodu bólu. Miejmy nadzieję, że naukowcy zajmujący się badaniem bólu staną na czele rozwoju bardzo potrzebnej i etycznej rewizji paradygmatu, ponieważ mit MEDD musi zostać obalony.