Otwory oponowe składają się z trzech błoniastych warstw zwanych oponą twardą, pajęczynówką i oponą twardą. Materia pajęczynówki i materia pia są połączone razem i tworzą leptomeninges. Opony mózgowo-rdzeniowe nie tylko chronią ośrodkowy układ nerwowy (OUN), w tym mózg i rdzeń kręgowy, bezpośrednio swoimi grubymi warstwami zewnętrznymi, ale także pośrednio poprzez amortyzację za pomocą płynu mózgowo-rdzeniowego wypełniającego przestrzeń podpajęczynówkową. Ponadto, w jednym z wcześniejszych badań wykazano, że usunięcie opon mózgowych powoduje upośledzenie rozwoju kory mózgowej (1). Sugeruje to, że opony mózgowe pełnią funkcje inne niż ochronne. Na poparcie tej idei podano, że opony mózgowe modulują wytwarzanie neuronów korowych podczas wczesnego rozwoju mózgu poprzez produkcję czynników troficznych, takich jak kwas retinowy (2). Tak więc, jest prawdopodobne, że odgrywają one kluczową rolę w neurogenezie korowej poprzez regulację embrionalnych neuronalnych komórek macierzystych/progenitorowych (NSPCs) (3).
Oprócz tych ról i efektów, coraz więcej dowodów wskazuje obecnie, że opony mózgowe same funkcjonują jako nisza komórek macierzystych. Bifari i wsp. po raz pierwszy donieśli, że leptomeninges w rozwijającym się mózgu myszy wyrażają marker NSPC nestin i że komórki nestin+ wyizolowane z leptomeninges wykazywały aktywność NSPCs, które różnicują się w neurony in vivo i in vitro (4). Później wykazaliśmy, że leptomeningi izolowane z nieuszkodzonych obszarów mózgu u dorosłych myszy nie mają potencjału komórek macierzystych (5). Te odkrycia pokazały, że leptomeningeal NSPCs mają potencjał, aby przyczynić się do neurogenezy korowej podczas wczesnych etapów rozwoju.
Używając dorosłych myszy po udarze niedokrwiennym, wcześniej wykazaliśmy, że nestin+ indukowane niedokrwieniem NSPCs (iNSPCs) były obecne w leptomeninges obszarów niedokrwiennych i nie obserwowano ich w leptomeninges obszarów niedokrwiennych (5). Komórki leptomeningeal wyizolowane z obszarów niedokrwionych wytwarzają skupiska komórek przypominające neurosfery, które dają początek komórkom nerwowym, w tym neuronom (5). Ponadto wykazaliśmy, że znakowane komórki leptomeningealne z obszarów niedokrwienia migrowały do obszarów kory mózgowej po udarze i że różnicowały się w niedojrzałe komórki neuronalne z podwójną kortyną (DCX)+ (6). Te ustalenia wskazują, że w warunkach patologicznych, takich jak po udarze niedokrwiennym, leptomeningeal iNSPCs mogą przyczynić się do naprawy mózgu poprzez korową neurogenezę.
The leptomeninges są histologicznie ciągłe z miąższem korowym wzdłuż naczyń krwionośnych i znajdują się w niszy okołonaczyniowej jako pericytes naczyniowe (7). Pokazaliśmy, że komórki leptomeningeal nestin+ rozprzestrzeniły się do miąższu korowego, zlokalizowały się w pobliżu komórek śródbłonka CD31+ i wyraziły perycytowe twórców, takich jak PDGFRβ i NG2 (5). Chociaż funkcje pericytów pozostają niejasne, dobrze udokumentowano, że pericyt w różnych narządach, w tym w OUN, ma aktywność multipotencjalnych komórek macierzystych (8). Jednakże, wykorzystując myszy na różnych etapach rozwoju, w tym embrionalnym, postnatalnym i dorosłym, wykazaliśmy ostatnio, że perycyty mózgowe stopniowo zmniejszają swoją macierzystość w okresie postnatalnym i tracą ją w wieku dorosłym (9). Dlatego jest prawdopodobne, że dorosłe perycyty mózgu mają raczej cechy komórek somatycznych niż komórek macierzystych zaangażowanych w tkanki. Jednakże, przeprogramowanie zostało zgłoszone, aby spowodować, że dorosłe perycyty mózgu stają się liniami nieperycytowymi, takimi jak linie neuronalne (10). Na poparcie tej koncepcji wykazaliśmy, że dorosłe perycyty mózgowe, które nie posiadają aktywności komórek macierzystych w normalnych warunkach, odzyskały macierzystość w odpowiedzi na niedokrwienie, przypuszczalnie poprzez przeprogramowanie komórkowe poprzez przejście mezenchymalno-epitelialne (11,12). Wykazaliśmy również, że komórki PDGFRβ+ izolowane z obszarów niedokrwionych, w tym z leptomeninges, mają aktywność multipotencjalnych komórek macierzystych, które dają początek komórkom neuronalnym (11,12). Dlatego zaproponowaliśmy, że perycyty mózgowe zlokalizowane wzdłuż leptomeninges do miąższu korowego są prawdopodobnie źródłem komórek macierzystych leptomeningeal.
Bardzo niedawno Bifari i wsp. donieśli, że leptomeninges w noworodkowym mózgu są siedliskiem promienistych komórek glia-like przypominających NSPCs w strefie subventricular (13). Ponadto wykazali oni, że neuronalne progenitory radial glia-like migrują z leptomeninges do kory i różnicują się w funkcjonalnie zintegrowane neurony korowe. Wyniki te były zgodne z naszymi poprzednimi doniesieniami, które wykazały, że neurony korowe pochodzą częściowo z leptomeningealnych NSPCs (6). Jednak neuronalne progenitory leptomeningeal radial glia-like są prawdopodobnie neuronalnymi progenitorami, a nie NSPC, ponieważ różnicowały się w linie neuronalne wyrażające HuC/D, DCX, NeuN i Stab2, ale nie w linie astrocytów i oligodendrocytów. Ponadto, stosując mapowanie genetyczne z PDGFRβ poprzez system Cre-loxP, technikę selektywnego znakowania komórek leptomeningealnych, oraz transkryptomikę pojedynczych komórek, Bifari i wsp. doszli do wniosku, że neurony korowe wywodzą się częściowo z PDGFRβ+ promienistych progenitorów neuronalnych typu glia-like w leptomeninges (13). Warto zauważyć, że wykorzystując transkryptomikę pojedynczych komórek, wykazali oni również, że komórki PDGFRβ+ w leptomeningeal generują różne rodzaje klastrów, które wykazywały cechy linii perycytowych/włóknistych, śródbłonkowych i mikroglejowych oprócz linii promienistych glia-like. Jednak ostatnio wykazaliśmy, że perycyty PDGFRβ+ izolowane z obszarów po udarze, w tym z opon mózgowych, wykazują aktywność multipotencjalnych komórek macierzystych i że dają one początek nie tylko liniom neuronalnym (np. neuronom), ale także naczyniowym (np. komórkom śródbłonka i mikroglejom) (11,12). Jest więc możliwe, że tak różne fenotypy wykazywane przez komórki leptomeningealne PDGFRβ+ wynikają z ich pierwotnej multipotencjalności. Wcześniej wykazaliśmy również, że nestin+/NG2+/PDGFRβ+ iNSPCs z obszarów niedokrwiennych, w tym z leptomeninges, które prawdopodobnie pochodzą z multipotencjalnych pericytów mózgu, wyrażały marker mezenchymalny wimentyny (5,6). Jednakże wimentyna ulega ekspresji również w komórkach promienistych glia-like (14). Chociaż relacje pomiędzy pericytami, gliami i NSPCs pozostają niejasne (15), Birbrair i wsp. podzielili multipotencjalne pericytes na dwa podtypy (pericytes typu-1 i pericytes typu-2). Następnie wykazali, że perycyty typu 2 nestin+/NG2+/PDGFRβ+ mają potencjał do różnicowania się w linie neuronalne (16). Co ciekawe, perycyty typu 2 mają cechy przypominające progenitory neuronalne, które wykazują właściwości NG2-glia (17). Dlatego możliwe jest, że jedynie patrzymy na podzbiory tych samych komórek leptomeningealnych PDGFRβ+ na różnych etapach (np. noworodek vs. dorosły) i/lub w różnych warunkach (np. prawidłowe vs. patologiczne).
Dokładne cechy komórek leptomeningealnych PDGFRβ+ powinny zostać wyjaśnione w dalszych badaniach. Jednakże gromadzące się dowody wskazują, że leptomeninges, które pokrywają cały OUN, włączając mózg (4-6,13,18,19) i rdzeń kręgowy (20), są siedliskiem populacji podobnych do komórek macierzystych, które różnicują się w komórki neuronalne. Komórki macierzyste/progenitorowe leptomeningeal obserwowano nie tylko podczas wczesnego rozwoju w warunkach prawidłowych (4,13,18), ale także w okresie dorosłości w warunkach patologicznych (5,6,19,20). Tak więc, leptomeninges powinny stać się nowym celem w leczeniu zaburzeń i chorób rozwojowych OUN.