TEKST

Znak liczby (#) jest używany z tym wpisem, ponieważ zespół lissencefalii Millera-Diekera jest zespołem ciągłej delecji genów obejmującym geny na chromosomie 17p13.3.

Zobacz także zespół duplikacji 17p13.3 (613215), który dotyczy tego samego regionu chromosomalnego.

Cechy zespołu Millera-Diekera obejmują klasyczną lissencefalię (pachygyria, niekompletna lub nieobecna gyracja móżdżku), mikrocefalię, pomarszczoną skórę nad spojeniem szczytowym i czołowym, wydatna potylica, wąskie czoło, skośne ku dołowi szpary powiekowe, mały nos i podbródek, wady serca, hipoplastyczne męskie zewnętrzne narządy płciowe, opóźnienie wzrostu i upośledzenie umysłowe z drgawkami i nieprawidłowościami EEG. Oczekiwana długość życia jest znacznie skrócona, a zgon najczęściej następuje we wczesnym dzieciństwie (podsumowanie Schinzel, 1988).

Lissencefalia oznacza „gładki mózg”, tj. mózg bez zwojów lub gyrami.

Delecja lub mutacja w genie LIS1 (PAFAH1B1; 601545) wydaje się być przyczyną lissencefalii, ponieważ mutacje punktowe zostały zidentyfikowane w tym genie w izolowanej sekwencji lissencefalii (ILS; patrz 607432). Dysmorfizm twarzy i inne anomalie u pacjentów Miller-Dieker wydają się być konsekwencją delecji dodatkowych genów dystalnych do LIS1. Toyo-oka i wsp. (2003) przedstawili dowody, że genem, którego delecja jest odpowiedzialna za większe nasilenie zespołu Millera-Diekera w porównaniu z izolowaną lissencefalią jest gen kodujący 14-3-3-epsilon (YWHAE; 605066).

Miller (1963) opisał to schorzenie u brata i siostry, którzy byli piątym i szóstym dzieckiem niespokrewnionych rodziców. Cechami charakterystycznymi były: mikrocefalia, mała żuchwa, dziwaczne rysy twarzy, brak przyrostu masy ciała, opóźniony rozwój motoryczny, dysfagia, postawy decorticate i decerebrate oraz śmierć w wieku 3 i 4 miesięcy, odpowiednio. Autopsja wykazała anomalie w mózgu, nerkach, sercu i przewodzie pokarmowym. Mózgi były gładkie z dużymi komorami i architekturą histologiczną bardziej zbliżoną do normalnego mózgu płodu z 3 do 4 miesiąca ciąży.

Dieker et al. (1969) opisali 2 dotkniętych braci i dotkniętą kobietę, pierwszego kuzyna matki. Podkreślili również, że zespół ten powinien być określany mianem zespołu lissencefalii, ponieważ związane są z nim wady rozwojowe serca, nerek i innych narządów, a także polidaktylia i nietypowy wygląd twarzy.

Reznik i Alberca-Serrano (1964) opisali 2 braci z wrodzonym hiperteloryzmem, defektem umysłowym, trudną do opanowania padaczką, postępującą paraplegią spastyczną i śmiercią w wieku 19 i 9 lat. Matka wykazywała hiperteloryzm i krótkotrwałe ataki padaczkowe. Autopsja wykazała lissencefalię z masywną heterotopią neuronów i duże jamy komorowe typu embrionalnego. (Wyniki u matki wskazywały na możliwość dziedziczenia recesywnego sprzężonego z chromosomem X). Pacjenci Reznik i Alberca-Serrano (1964) mogli cierpieć na zaburzenie odmienne od tego opisanego przez Millera (1963) oraz Diekera i wsp. (1969). Wszyscy pacjenci z zespołem Millera-Diekera są poważnie opóźnieni w rozwoju. Żaden z nich nie nauczył się mówić. Mogą chodzić w wieku od 3 do 5 lat, ale widoczny jest diplegia spastyczna z chodem spastycznym. Podobnie jak w innych postaciach stacjonarnych anomalii rozwojowych przodomózgowia, w pierwszym roku życia pojawia się postawa decerebrate z retrakcją głowy.

Dobyns i wsp. (1983) stwierdzili, że najbardziej charakterystycznym odkryciem na tomografii komputerowej jest całkowity brak operkularyzacji płatów czołowych i skroniowych, i że to najprawdopodobniej odpowiada za bitemporal hollowing. (Operkularyzacja to tworzenie się części płatów, które pokrywają część insuli). Forma lissencefalii w zespole Millera-Diekera została określona przez Dobynsa i wsp. (1984) jako klasyczna lub typ I lissencefalii. Charakteryzuje się ona mikrocefalią i pogrubieniem kory mózgowej z 4, a nie 6 warstwami.

Bordarier i wsp. (1986) zwrócili uwagę, że agyria była uważana za rzadką wadę rozwojową do czasu niedawnego postępu w neuroradiologii.

Selypes i Laszlo (1988) opisali zespół Millera-Diekera u 12-letniego chłopca z de novo terminalną delecją 17p13. Stwierdzono u niego opóźnienie wzrostu, mikrocefalię, ptozę lewej powieki, nisko osadzone uszy, wydatną philtrum, cienką górną wargę, klinodaktylię piątych palców i ubytek przegrody międzyprzedsionkowej. Tomografia komputerowa wykazała lissencefalię. MDS jest poważnym zaburzeniem migracji neuronów.

Dobyns i wsp. (1988) stwierdzili, że najbardziej spójnymi cechami twarzy w MDLS są: zagłębienie bitemporalne, wydatne czoło, krótki nos z odwróconymi ustami, wydatna górna warga, cienka granica brodawki wargi górnej i mała szczęka. Agenezję ciała modzelowatego wykazano za pomocą tomografii komputerowej w około 90% przypadków. Móżdżek u wszystkich był prawidłowy. Uderzające zwapnienia linii środkowej występowały u większości pacjentów z widoczną zmianą chromosomalną.

Allanson i wsp. (1998) przedstawili profile wzorca 5 dzieci z MDLS i 25 dzieci i młodzieży z izolowaną sekwencją lissencefalii. Pacjenci z ILS w każdym wieku wykazywali zmniejszony obwód głowy oraz szeroką i płaską twarz z szerokim nosem i szeroko rozstawionymi oczami. W grupie wiekowej od 6 miesięcy do 4 lat stwierdzono podobieństwo między profilami wzorca ILS i MDLS, ze współczynnikiem korelacji 0,812 (p mniej niż 0,001). W MDLS istnieje kilka cech wyróżniających, w tym brachycefalia, nieco szersza twarz i znacznie krótszy nos. Allanson i wsp. (1998) stwierdzili, że biorąc pod uwagę uderzające podobieństwo profili wzorca, głównymi wyróżnikami diagnostycznymi są cechy jakościowe, szczególnie wysokie, bruzdowane czoło i długa, szeroka, pogrubiona górna warga w MDLS. Stwierdzili również, że ich obserwacje są zgodne z koncepcją dodatkowego genu (genów) telomerycznego do LIS1 przyczyniającego się do fenotypu twarzy w MDLS.

Dobyns i wsp. (1983) znaleźli pierścieniowy chromosom 17 u 1 pacjenta i zostali skłonieni do zbadania 2 innych przypadków. W jednym z nich znaleźli częściową monosomię 17p13. Przegląd literatury ujawnił nieprawidłowości 17p u 5 innych pacjentów w 3 rodzinach. Sharief i wsp. (1991) opisali przypadek MDS związany z chromosomem pierścieniowym 17.

Ledbetter (1983) badał rodziców pacjentów opisanych przez Millera (1963), Diekera i wsp. (1969) oraz Normana i wsp. (1976). Ojciec rodzeństwa Millera miał translokację 15q;17p; ojciec pacjentów Diekera 1 i 3 miał translokację 12q;17p, a oboje rodzice pacjenta Normana mieli normalne kariotypy. Autosomalna recesywna postać lissencefalii została zasugerowana również przez pokrewieństwo rodziców w przypadku Normana (patrz LIS2, 257320).

Stratton i wsp. (1984) dalej zawęzili monosomię do 17p13.3. Zgłosili również diagnozę prenatalną. U pacjenta z MDS i bez wykrywalnej cytogenetycznie delecji, vanTuinen i Ledbetter (1987) znaleźli dowody delecji przy użyciu markera DNA zlokalizowanego na 17p13.3. Greenberg i wsp. (1986) opisali rodzinę, w której matka miała pericentryczną inwersję chromosomu 17, a 2 z jej dzieci miało MDS. Wykazano, że jedno z nich jest nosicielem rekombinowanego 17 składającego się z dup(17q) i del(17p). Pacjentka opisana przez Selypes i Laszlo (1988) miała de novo terminalną delecję 17p13.

Bordarier i wsp. (1986) przedstawili obserwacje anatomokliniczne dotyczące przypadku częściowej delecji 17p. Barwienia Golgiego wykazały wiele odwróconych komórek piramidowych w powierzchniowej części kory.

Dhellemmes i wsp. (1988) stwierdzili mikrodelecję 17p w 1 z 12 przypadków z lissencefalią. Podporządkowali się oni 4-stopniowej klasyfikacji lissencefalii zaproponowanej przez Dobynsa i wsp. (1984): zespół Millera-Diekera z nieprawidłowością chromosomu 17; zespół Millera-Diekera bez ewidentnej nieprawidłowości chromosomu 17; zaburzenie z manifestacją niepodobną do zespołu Millera-Diekera, ale z rodzinnym występowaniem i prawidłowymi chromosomami (zespół Normana-Robertsa; 257320); oraz postać bez charakterystycznego dysmorfizmu twarzy i bez rodzinnego występowania. W badaniu Dhellemmes i wsp. (1988) 1 pacjent należał do kategorii 1, a pozostałych 11 do kategorii 4.

Dobyns i wsp. (1991) dokonali przeglądu wyników swoich badań klinicznych, cytogenetycznych i molekularnych u 27 pacjentów z MDS z 25 rodzin. Wszyscy mieli ciężką lissencefalię typu I z rażąco normalnym móżdżkiem i charakterystycznym wyglądem twarzy składającym się z wydatnego czoła, zagłębień bitemporalnych, krótkiego nosa z odwróconymi ustami, wypukłej górnej wargi, cienkiej granicy źrenic i małej szczęki. Analiza chromosomów wykazała delecję pasma 17p13 u 14 z 25 pacjentów z MDS. Badania z użyciem sond z regionu 17p13.3 wykryły delecje u 19 z 25 badanych probantów, w tym u 7, u których analiza chromosomowa była prawidłowa. Gdy połączono dane cytogenetyczne i molekularne, delecje wykryto u 21 z 25 probantów. Spośród 11 pacjentów, u których określono rodzicielskie pochodzenie delecji de novo, ojcowskie pochodzenie wykazano u 7, a matczyne u 4.

De Rijk-van Andel et al. (1991) zidentyfikowali submikroskopową delecję 2 markerów DNA zlokalizowanych na 17p13 u pacjenta z izolowaną lissencefalią stopnia 3. Wyniki te sugerują, że MDS i izolowana lissencefalia mają wspólną etiologię.

Około 90% pacjentów z MDS ma widoczne lub submikroskopowe delecje 17p13.3; Ledbetter et al. (1992) zbadali możliwość, że niektórzy pacjenci z „izolowaną sekwencją lissencefalii” (ILS) mieli mniejsze delecje w tym regionie chromosomalnym. Ich badania ujawniły 6 submikroskopowych delecji u 45 pacjentów z ILS z nieprawidłowościami glejowymi od całkowitej agyrii do mieszanej agyrii/pachygyrii i całkowitej pachygyrii. Hybrydyzacja in situ okazała się być najszybszą i najczulszą metodą wykrywania delecji. Granica centromeryczna tych delecji pokrywała się z tą u pacjentów z MDS, podczas gdy granica telomeryczna dla 4 z nich była proksymalna do tej z MDS.

Oostra i wsp. (1991) badali 5 pacjentów z MDS, 17 pacjentów z izolowaną sekwencją lissencefalii, 1 pacjenta z niesklasyfikowaną formą lissencefalii i 9 pacjentów z atypową dysplazją korową. Wszyscy pacjenci mieli prawidłowe chromosomy z wyjątkiem delecji 17p13.3 u 1 z 5 pacjentów z MDS. U 5 pacjentów z MDS stwierdzono delecję markerów YNZ22.1 i YNH37.3. Dobyns i wsp. (1993) dokonali przeglądu fenotypu klinicznego, zmian patologicznych oraz wyników badań cytogenetycznych i genetycznych molekularnych u 90 probantów z lissencefalią, ze szczególnym uwzględnieniem pacjentów z postacią klasyczną (typ I).

Znaleziono kryptyczną translokację u jednego z rodziców pacjentów z MDS przy użyciu hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ (FISH) (Kuwano i in., 1991). Masuno i wsp. (1995) opisali pacjenta z MDS i matczyną kryptyczną translokacją. Kingston i wsp. (1996) opisali chłopca, który oprócz lissencefalii i cech twarzy charakterystycznych dla MDS, miał kłączowate skrócenie kończyn, rozszczep podniebienia, hipospady i ogon krzyżowy. Analiza chromosomów pasmowych nie wykazała żadnych nieprawidłowości w chromosomie 17. Badania FISH z sondą satelitarną alfa D17Z1 i 3 nakładającymi się kosmidami z regionu krytycznego MDS wykazały, że jego matka i babka były nosicielkami zrównoważonej inv(17)(p13.3q25.1). Kariotyp probanta wynosił 46,XY,rec(17),dup q,inv(17)(p13.3q25.1)mat. Dodatkowe manifestacje u probanta wynikały z dystalnej trisomii 17q. Masuno i wsp. (1995) oraz Kingston i wsp. (1996) stwierdzili, że analiza FISH ma kluczowe znaczenie dla wykluczenia subtelnych rearanżacji u dotkniętych chorobą dzieci i ich rodziców.

McKusick (1996) zauważył, że zaburzenie to zostało pierwotnie sklasyfikowane jako zaburzenie autosomalne recesywne w Mendelian Inheritance in Man; później stwierdzono, że zarówno izolowana sekwencja lissencefalii, jak i zespół Millera-Diekera wynikają z haploinsufficiency jednego lub więcej genów na 17p i są zaburzeniami autosomalnymi dominującymi.

VanTuinen et al. (1988) stwierdzili, że geny dla łańcucha ciężkiego miozyny-2 (160740), antygenu nowotworowego p53 i polimerazy RNA II (180660), wcześniej mapowane do 17p, nie są zawarte w regionie delecji MDS i dlatego jest mało prawdopodobne, aby odgrywały rolę w patogenezie.

Ledbetter et al. (1988) opisali 2 sondy o zmiennej liczbie powtórzeń tandemowych (VNTR), które ujawniły 15-kb region zawierający wyspy HTF, które prawdopodobnie są markerami sekwencji wyrażonych. Zastosowanie tych sond wykazało homologię do chromosomu 11 u myszy. Ze względu na bliskie położenie MDCR do antygenu nowotworowego p53 (TP53; 191170) i MYHSA1 (160730) u człowieka, homologiczne locus u myszy jest prawdopodobnie bliskie odpowiadającym mu loci u tego gatunku. Kilka mutacji neurologicznych u myszy mapuje do tego regionu.

W 2 pacjentach MDS z normalnymi chromosomami, kombinacja hybrydy komórek somatycznych, RFLP i badań densytometrycznych wykazała delecję polimorficznych anonimowych sond w ojcowskim chromosomie 17 (VanTuinen et al., 1988). Ta demonstracja submikroskopowej delecji sugeruje, że wszyscy pacjenci z MDS mogą mieć delecje na poziomie molekularnym. W uzupełnieniu autorzy stwierdzili, że u 3 dodatkowych pacjentów z MDS bez wykrywalnych cytogenetycznie delecji stwierdzono delecje molekularne i że „do tej pory” 13 z 13 pacjentów z MDS miało delecje molekularne. Używając anonimowych sond, Schwartz i wsp. (1988) podobnie znaleźli delecje molekularne u 3 pacjentów z MDS, z których 2 nie miało widocznych nieprawidłowości w chromosomie 17. Żadne z 3 badanych loci RFLP nie było nieobecne w przypadku lissencefalii bez MDS.

Ledbetter i wsp. (1989) stwierdzili, że u wszystkich 7 pacjentów 3 nakładające się kosmidy obejmujące więcej niż 100 kb zostały całkowicie usunięte, zapewniając w ten sposób minimalną ocenę wielkości regionu krytycznego MDS. Hipometylowana wyspa i ewolucyjnie konserwowane sekwencje zostały zidentyfikowane w tym 100-kb regionie – wskazując na obecność jednej lub więcej wyrażonych sekwencji potencjalnie zaangażowanych w patofizjologię tego zaburzenia.

Reiner et al. (1993) sklonowali gen o nazwie LIS1 (lissencephaly-1) w 17p13.3, który jest delecji u pacjentów Miller-Dieker. Nienakładające się delecje obejmujące albo 5-prime lub 3-prime koniec genu zostały znalezione u 2 pacjentów, identyfikując LIS1 jako gen choroby. Wydedukowana sekwencja aminokwasowa wykazała znaczną homologię do podjednostek beta heterotrimerycznych białek G, co sugeruje, że może być zaangażowana w szlak transdukcji sygnału kluczowy dla rozwoju mózgu. Ponieważ haploinsufficiency wydaje się prowadzić do zespołu, połowa normalnej dawki produktu genu jest najwyraźniej niewystarczająca do normalnego rozwoju. Być może niewłaściwe proporcje podjednostek beta i gamma białka G zaburzają tworzenie normalnego kompleksu białkowego, tak jak w chorobie hemoglobiny H, która jest spowodowana brakiem równowagi w stosunku alfa- do beta-globiny. Około 15% pacjentów z izolowaną lissencefalią i ponad 90% pacjentów z zespołem Millera-Diekera ma mikrodelecje w krytycznym 350-kb regionie 17p13.3. Do wyjaśnienia różnic fenotypowych niezbędne są badania genotypowo-fenotypowe. Neer i wsp. (1993) komentują naturę nowo odkrytego genu oraz przydatność identyfikacji rodzin genów i kodowanych przez nie białek.

Faktor aktywujący płytki (PAF) jest zaangażowany w różnorodne procesy biologiczne i patologiczne (Hanahan, 1986). Acetylohydrolaza PAF, która inaktywuje PAF przez usunięcie grupy acetylowej w pozycji sn-2, jest szeroko rozpowszechniona w osoczu i cytozolach tkanek. Jedna z izoform acetylohydrolazy PAF występująca w korze mózgu bydła jest heterotrimerem składającym się z podjednostek o względnych masach cząsteczkowych 45, 30 i 29 kD (Hattori i in., 1993). Hattori i wsp. (1994) wyizolowali cDNA dla podjednostki 45-kD. Analiza sekwencji wykazała 99% identyczność z genem LIS1, wskazując, że produkt genu LIS1 jest ludzkim homologiem podjednostki 45-kD wewnątrzkomórkowej acetylohydrolazy PAF. Wyniki te podniosły możliwość, że PAF i acetylohydrolaza PAF są ważne w tworzeniu kory mózgowej podczas różnicowania i rozwoju.

Kohler i wsp. (1995) poszukiwali mikrodelecji w 17p13.3 u 5 pacjentów z lissencefalią-1, typowymi cechami zespołu Millera-Diekera i pozornie normalnymi kariotypami. Analiza loci D17S5 i D17S379 metodą PCR i FISH wykazała delecję w 3 z 5 przypadków. W pozostałych 2 przypadkach nie zaobserwowano delecji. Biorąc pod uwagę niemal identyczny obraz kliniczny u 5 pacjentów, duże zróżnicowanie w wynikach badań molekularnych przemawia za tym, że zespół Millera-Diekera jest zespołem genów ciągłych.

Chong i wsp. (1996) scharakteryzowali gen LIS1 (PAFAB1B1; 601545), wykazując obecność 11 eksonów. Analizę SSCP poszczególnych eksonów przeprowadzono u 18 pacjentów z izolowaną sekwencją lissencefalii (ILS; patrz 607432), u których nie stwierdzono delecji wykrywalnych metodą FISH. U 3 z tych pacjentów zidentyfikowano mutacje punktowe: mutację typu missense, mutację typu nonsens oraz 22-bp delecję w miejscu połączenia eksonu 9 z intronem 9, co mogło być wynikiem błędu splicingu. Wyniki te potwierdziły tezę, że mutacje LIS1 są przyczyną fenotypu lissencefalii w ILS oraz w zespole Millera-Diekera. Wraz z wynikami analizy delecji dla innych pacjentów z ILS i zespołem Millera-Diekera, dane te są również zgodne z wcześniejszą sugestią, że dodatkowe geny dystalne do LIS1 są odpowiedzialne za dysmorfię twarzy i inne anomalie u pacjentów z MDS.

Cardoso i wsp. (2003) ukończyli fizyczną i transkrypcyjną mapę regionu chromosomu 17p13.3 od LIS1 do telomerów. Używając FISH, Cardoso et al. (2003) zmapowali wielkość delecji u 19 dzieci z ILS (607432), 11 dzieci z MDS i 4 dzieci z delecjami 17p13.3 nie obejmującymi LIS1. Cardoso i wsp. (2003) wykazali, że krytyczny region, który odróżnia ILS od MDS na poziomie molekularnym może być zredukowany do 400 kb. Używając hybryd komórek somatycznych od wybranych pacjentów, Cardoso i wsp. (2003) zidentyfikowali 8 genów konsekwentnie usuwanych u pacjentów zakwalifikowanych do MDS: PRP8 (607300), RILP (607848), SREC (SCARF1; 607873), PITPNA (600174), SKIP (INPP5K; 607875), MYO1C (606538), CRK (164762) i 14-3-3-epsilon (YWHAE; 605066). Geny te definiują telomeryczny region krytyczny MDS, który zawiera dodatkowe geny dystalne do LIS1, odpowiedzialne za cechy kliniczne odróżniające MDS od ILS. Ponadto, delecja genów CRK i YWHAE wyodrębniła pacjentów z najcięższym stopniem lissencefalii. Delecja genu ABR (600365), który znajduje się poza regionem krytycznym MDS, nie wiązała się z żadnym widocznym fenotypem. Na podstawie ostatnich danych funkcjonalnych i stworzenia modelu mysiego sugerującego rolę YWHAE w rozwoju korowym, Cardoso i wsp. (2003) zasugerowali, że delecja 1 lub obu tych genów w połączeniu z delecją LIS1 może przyczyniać się do cięższej postaci lissencefalii obserwowanej tylko u pacjentów z zespołem Millera-Diekera.

Zespół delecji chromosomu 17p13.3

Nagamani i wsp. (2009) zgłosili 5 pacjentów z delecją 17q13.3 obejmującą YWHAE, ale nie PAFAH1B1, 2 z delecją obejmującą PAFAH1B1, ale nie YWHAE, oraz 1 z delecją YWHAE i mozaiką dla delecji PAFAH1B1. Trzy delecje były terminalne, a 5 śródmiąższowych; wszystkie były de novo. Pacjenci z delecją obejmującą YWHAE, ale nie PAFAH1B1, mieli znaczne ograniczenie wzrostu, upośledzenie funkcji poznawczych i wspólne cechy czaszkowo-twarzowe, w tym wysoki wierzchołek, wydatne czoło, szeroką nasadę nosa i fałdy naskórkowe. Obrazowanie mózgu było nieprawidłowe u wszystkich oprócz 1 osobnika. Najczęstsze nieprawidłowości w obrazowaniu mózgu obejmowały wybitne przestrzenie Virchowa-Robina, sygnały periventricularne i w istocie białej, malformację Chiari I i nieprawidłowe ciało modzelowate. U pacjentów z delecją obejmującą PAFAH1B1, ale nie YWHAE, występowały drgawki, znaczne opóźnienie rozwoju i klasyczna lissencefalia. U 1 pacjenta z delecją YWHAE nie zaobserwowano ograniczenia wzrostu, co sugeruje, że inny gen, być może CRK, może być zaangażowany w regulację wzrostu. Śródmiąższowe rearanżacje genomowe zostały prawdopodobnie wygenerowane przez różne mechanizmy.

Mignon-Ravix i wsp. (2009) opisali pacjenta z opóźnieniem rozwoju i dysmorfią twarzy, u którego stwierdzono heterozygotyczną delecję 394 do 411 kb na chromosomie 17p13.3. Matka nie była nosicielką delecji, a ojciec nie był dostępny do badań. W wieku 3 lat i 7 miesięcy chłopiec miał makrocefalię i anomalie twarzy przypominające MDS, w tym wysokie czoło z zagłębieniem bitemporalnym, hiperteloryzm, epicanthus, skośne szczeliny podniebienne, przednie otwory nosowe, wyraźny łuk kupidyna i małe, nisko osadzone, obrócone do tyłu uszy z nieregularnymi helikalami. Rezonans magnetyczny mózgu wykazał wyraźną hipoplazję ciała modzelowatego z agenezją tylną oraz heterotopiami guzków ependymalnych i okołokomorowych, głównie w okolicach potylicznych. Przednie obszary wykazały wadę rozwojową kory z polimikrogylicznym wyglądem płatów czołowych, połączonym z ogniskami pachygyrii i heterotopii podkorowych. Delecja regionu obejmowała 5 genów: TIMM22 (607251), ABR, BHLHA9 (615416), TUSC5 (612211) i YWHAE, ale tylko haploinsufficiency YWHAE uznano za patogenny. Fenotyp był podobny do opisanego u heterozygotycznych myszy z niedoborem Ywhae (patrz Toyo-oka i in., 2003). Rysy twarzy u tego pacjenta również sugerowały, że geny zlokalizowane w tym regionie mogą przyczyniać się do fenotypu twarzy w MDS.

Bruno i wsp. (2010) zidentyfikowali 8 niespokrewnionych osób z mikrodelecjami na chromosomie 17p13.3. Jeden pacjent miał złożoną delecję i duplikację. Wszystkie z wyjątkiem 1 były de novo i obejmowały gen YWHAE, który został znaleziony u dotkniętego chorobą rodzeństwa i mniej dotkniętej chorobą matki. Najmniejsza delecja miała rozmiar 328 kb, a wszystkie punkty przerwania były wyraźne. W porównaniu z wcześniejszymi badaniami (Mignon-Ravix i in., 2009 oraz Nagamani i in., 2009), Bruno i in. (2010) ustalili, że wyznaczony region krytyczny obejmował około 258 kb i zawierał 6 genów: TUSC5, YWHAE, CRK, MYO1C, SKIP i część PITPNA. Uznano, że YWHAE odgrywa dużą rolę w fenotypie, a CRK jest prawdopodobnym kandydatem do ograniczenia wzrostu. Zmienny fenotyp obejmował postnatalne opóźnienie wzrostu i łagodne cechy twarzy, takie jak bocznie rozszerzone brwi, fałdy podoczodołowe, szeroki czubek nosa, uwypuklenie szczęki i wydatna górna i/lub dolna warga. Dwoje dotkniętych chorobą rodzeństwa miało opóźnienia rozwojowe, ale ich matka, która miała delecję, miała normalne zdolności poznawcze; rysy twarzy w tej rodzinie były minimalne. MRI mózgu wykonane u 5 osób nie wykazało dowodów na lissencefalię, ale wykazało łagodne anomalie strukturalne w istocie białej.

Do szybkiej diagnozy, Batanian i wsp. (1990) użyli PCR w połączeniu z sondą YNZ22 (D17S5), wysoce polimorficznym, zmiennym numerem tandemowego powtórzenia (VNTR) markera, który jak wcześniej wykazano, jest usunięty u wszystkich pacjentów z MDS, ale nie u pacjentów z izolowaną sekwencją lissencefalii. Analiza 118 normalnych osób ujawniła 12 alleli (różniących się liczbą kopii jednostki powtórzenia 70-bp) o wielkości od 168 do 938 bp.

Pollin i wsp. (1999) oceniali ryzyko nieprawidłowego przebiegu ciąży u nosicieli zrównoważonych translokacji wzajemnych obejmujących region krytyczny MDS w 17p13.3. Czternaście rodzin zostało ustalonych na podstawie dotkniętego przypadku indeksowego. W tych 14 rodzinach, 38 nosicieli translokacji zrównoważonych miało 127 ciąż, skorygowanych o błąd stwierdzenia przez wykluczenie wszystkich przypadków indeksowych i nosicieli w linii rodowodu do przypadków indeksowych. Nieprawidłowy fenotyp, niezrównoważoną konstytucję chromosomową lub obie te cechy stwierdzono w 33 z 127 (26%) ciąż: 15 ze 127 (12%) miało MDS i niezrównoważony kariotyp z del(17p); 9 ze 127 (7%) miało mniej ciężki fenotyp z dup(17p); i 9 było niebadanych, chociaż MDS z der(17) był zwykle podejrzewany w oparciu o wczesną śmierć i liczne anomalie wrodzone. Kiedy niewyjaśnione straty ciąż, w tym poronienia i martwe urodzenia, zostały wyłączone z całości, 33 z 99 (33%) ciąż było fenotypowo lub genotypowo nieprawidłowych. Całkowite ryzyko nieprawidłowego wyniku ciąży wynoszące 26% mieściło się w górnym zakresie zgłoszonego ryzyka dla niezrównoważonego potomstwa rodziców będących nosicielami, ustalonego na podstawie żywo urodzonego potomstwa aneuploidalnego. Ryzyko wzrosło do 33%, gdy niewyjaśnione straty ciąż zostały wyłączone z całości.

Warunek tzw. odwróconych piramid obserwuje się w mutacji 'reeler’ u myszy (Landrieu i Goffinet, 1981). Mutacja 'reeler’ (re) jest zlokalizowana na chromosomie 5 myszy, chromosomie, który nie niesie żadnego genu znanego do tej pory jako homologiczny do genu na ludzkim chromosomie 17. Tak więc, nie ma żadnego wsparcia z homologii syntenii dla twierdzenia, że agyria u człowieka jest taka sama jak „reeler” u myszy.

Zachowane sekwencje zidentyfikowane przez Ledbetter et al. (1989) zostały zmapowane do mysiego chromosomu 11 przy użyciu hybryd komórek somatycznych myszy i szczura, rozszerzając w ten sposób niezwykłą homologię między ludzkim chromosomem 17 i mysim chromosomem 11 o 30 cM, do regionu telomerów 17p.

Yingling et al. (2003) omówili perspektywy wykorzystania myszy do modelowania zespołu Millera-Diekera. Null i warunkowe allele nokautujące u myszy zostały wygenerowane dla Lis1 i Mnt (603039), a allele null zostały wyprodukowane dla Hic1 (603825) i 14-3-3-epsilon. Dla Lis1 i Pitpna (600174) również istniały allele hipomorficzne.

Toyo-oka i wsp. (2004) wyprodukowali myszy nokautujące dla Mnt. Praktycznie wszystkie mutanty homozygoty w mieszanym (129S6 x NIH Black Swiss) lub wsobnym (129S6) tle genetycznym zmarły okołoporodowo. Zarodki pozbawione Mnt wykazywały małe rozmiary przez cały okres rozwoju i wykazywały obniżony poziom c-Myc (190080) i N-Myc (164840). Ponadto, 37% mutantów o mieszanym tle wykazywało rozszczep podniebienia, jak również opóźnienie rozwoju czaszki, fenotyp nie obserwowany u mutantów inbredowych. Autorzy zaproponowali ważną rolę dla Mnt w rozwoju embrionalnym i przetrwaniu oraz zasugerowali, że Mnt może odgrywać rolę w wadach czaszkowo-twarzowych wykazywanych przez pacjentów z MDLS.