Anne White

Antagonista PDGFRα olaratumab (Lartruvo) zostanie wycofany z rynku w leczeniu pacjentów z zaawansowanym mięsakiem tkanek miękkich (STS) z powodu rozczarowujących wyników w badaniu III fazy ANNOUNCE, według firmy Eli Lilly and Company.1

Kombinacja olaratumab plus doksorubicyna nie osiągnęła pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim jest całkowite przeżycie (OS) w badaniu. Leczenie nie było w stanie potwierdzić korzyści klinicznej w porównaniu ze standardową doksorubicyną u pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym STS.2 Punkt końcowy OS nie został również osiągnięty w subpopulacji leiomyosarcoma. Wyniki badania ANNOUNCE (NCT02451943) zostaną przedstawione na 2019 ASCO Annual Meeting i opublikowane w jednym z najbliższych czasopism.

Dodatkowo firma Lilly jest w trakcie tworzenia programu dostępu dla pacjentów, którzy mogą kontynuować leczenie olaratumabem z ograniczoną przerwą po jego wycofaniu z rynku. Pacjenci, którzy obecnie przyjmują olaratumab, po konsultacji ze swoimi lekarzami na temat ryzyka związanego z tym środkiem, mogą kontynuować terapię w zależności od lokalnych przepisów i regulacji prawnych. Żaden nowy pacjent nie będzie mógł być poddany leczeniu olaratumabem poza trwającymi badaniami klinicznymi.

Dalsze informacje na temat programu zostaną rozpowszechnione wśród pracowników służby zdrowia w nadchodzących tygodniach.

„Lilly chce zapewnić, że pacjenci i lekarze czują się wspierani w tym ważnym czasie”, powiedziała Anne White, prezes Lilly Oncology, w komunikacie prasowym. „Zaawansowany mięsak tkanek miękkich jest rzadkim i trudnym do leczenia nowotworem. Ustanowienie tego programu da pacjentom, którzy obecnie przyjmują Lartruvo, możliwość nieprzerwanego kontynuowania programu leczenia.”

Ogłoszenie to jest następstwem oświadczenia FDA ze stycznia 2019 r., w którym agencja zaleciła, aby żaden nowy pacjent z zaawansowanym STS nie był leczony kombinacją olaratumab plus doksorubicyna.3

Dodatkowo Europejska Agencja Leków (EMA) wydała podobne zalecenie w oparciu o negatywne wyniki badania potwierdzającego, stwierdzając, że połączenie olaratumabu i doksorubicyny nie powinno być podawane u żadnych nowych pacjentów z zaawansowanym STS.4

Zarówno FDA, jak i EMA wydały oświadczenia zalecające, aby pacjenci obecnie otrzymujący olaratumab mogli kontynuować leczenie, jeśli wydaje się, że odnoszą z niego korzyści. Około 1100 pacjentów w Unii Europejskiej jest obecnie leczonych olaratumabem.

Wyniki badania ANNOUNCE, które było badaniem potwierdzającym zatwierdzenie przez FDA olaratumabu w tym ustawieniu, wykazały, że nie było różnicy w OS między 2 ramionami. Mediana OS wynosiła 20,4 miesiąca w przypadku stosowania olaratumabu/doksorubicyny i 19,7 miesiąca w przypadku stosowania doksorubicyny (HR, 1,05). W subpopulacji leiomyosarcoma mediana OS wynosiła 21,6 miesiąca i 21,9 miesiąca, odpowiednio dla olaratumabu/doksorubicyny i doksorubicyny.

Ponadto mediana PFS w przypadku olaratumabu/doksorubicyny wynosiła 5,4 miesiąca, a w przypadku samej doksorubicyny 6,8 miesiąca (HR, 1,23). Jeśli chodzi o bezpieczeństwo, olaratumab był dobrze tolerowany i nie zgłoszono żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa.

W badaniu ANNOUNCE, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowano około 460 pacjentów do otrzymywania olaratumabu w skojarzeniu z doksorubicyną, a następnie samego olaratumabu w porównaniu z doksorubicyną plus placebo, a następnie placebo u pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym STS. Olaratumab podawano w dawce nasycającej 20 mg/kg w dniach 1 i 8 cyklu 1 oraz 15 mg/kg w dniach 1 i 8 wszystkich kolejnych cykli, w skojarzeniu z doksorubicyną w dawce 75 mg/m2 podawaną w dniu 1 każdego cyklu. Placebo podawano w skojarzeniu z doksorubicyną przez 8 cykli, natomiast olaratumumab kontynuowano jako pojedynczy lek do czasu progresji choroby.

Kwalifikując się do badania, pacjenci musieli mieć miejscowo zaawansowanego, nieresekcyjnego lub przerzutowego STS niepoddającego się leczeniu operacyjnemu i mogli być poddani dowolnej liczbie wcześniejszych terapii, o ile nie otrzymywali wcześniej antracyklin. Wtórnymi punktami końcowymi badania były bezpieczeństwo, PFS, wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (ORR) oraz wyniki zgłaszane przez pacjentów.

W listopadzie 2016 roku Komisja Europejska zatwierdziła olaratumab w połączeniu z doksorubicyną w leczeniu pacjentów z zaawansowanym STS, którzy nie kwalifikują się do radioterapii lub operacji; było to uzależnione od wyników badania potwierdzającego. FDA zatwierdziła olaratumab w tym samym wskazaniu w październiku 2016 r.

Zatwierdzenie to było oparte na danych z badania II fazy JGDG, w którym wykazano 48% zmniejszenie ryzyka zgonu w przypadku stosowania olaratumabu i doksorubicyny w porównaniu z samą doksorubicyną (HR, 0,52; 95% CI, 0,34-0,79,P<.05).3W 133-pacjentowym, randomizowanym badaniu prowadzonym w Stanach Zjednoczonych mediana OS w populacji docelowej (n = 129) wynosiła 26,5 miesiąca w przypadku stosowania olaratumabu/doksorubicyny w porównaniu z 14,7 miesiąca w przypadku stosowania samej doksorubicyny.

Spośród osób włączonych do badania 129 otrzymało co najmniej 1 dawkę leczenia (64, olaratumab/doksorubicyna; 65, doksorubicyna).

Charakterystyka pacjentów była dobrze zrównoważona pomiędzy ramionami. Mediana wieku pacjentów w ramieniu leczenia skojarzonego wynosiła 58,5 roku, a większość z nich miała stan sprawności wg ECOG od 0 do 1 (94%). Ponadto u 88% pacjentów stwierdzono dodatni wynik testu na obecność PDGFRα. Trzydzieści sześć procent i 40% pacjentów miało leiomyosarcoma, odpowiednio w ramieniu leczenia skojarzonego i w ramieniu monoterapii. Inne często występujące histologie w ramieniu z olaratumabem i w ramieniu kontrolnym obejmowały niezróżnicowany mięsak pleomorficzny (odpowiednio 15% vs 21%) i mięsak tłuszczowy (12% vs 22%).

Dodatkowe wyniki wykazały, że według zaślepionej niezależnej oceny mediana PFS wynosiła 8,2 miesiąca w porównaniu z 4,4 miesiąca odpowiednio dla olaratumabu/doksorubicyny i samej doksorubicyny (HR, 0,67; 95% CI, 040-1,12; P= .1208). Według oceny badaczy mediana PFS wynosiła 6,6 miesiąca w przypadku stosowania olaratumabu plus doksorubicyny w porównaniu z 4,1 miesiąca w przypadku stosowania samej doksorubicyny (HR, 0,67; 95% CI, 0,44-1,02; P= .0615).

Według niezależnej oceny ORR wynosił 18,2% w ramieniu z kombinacją w porównaniu z 7,5% w ramieniu z doksorubicyną. Wskaźnik całkowitej odpowiedzi (CR) na połączenie olaratumabu wynosił 4,5%, a wskaźnik częściowej odpowiedzi wynosił 13,6%; wskaźnik CR wynosił 1,5% w ramieniu doksorubicyny.

Jeśli chodzi o bezpieczeństwo, najczęściej zgłaszanymi wszystkimi rodzajami zdarzeń niepożądanych (AE) w grupie olaratumabu w porównaniu z chemioterapią były odpowiednio: nudności (73% vs 52%), zmęczenie (69% vs 69%), ból mięśniowo-szkieletowy (64% vs 25%), zapalenie błony śluzowej (53% vs 35%), wymioty (45% vs 19%), biegunka (34% vs 23%) i ból głowy (20% vs 9%). Najczęstszymi hematologicznymi AE były limfopenia (77% vs 73%), neutropenia (65% vs 63%), trombocytopenia (63% vs 44%) i hiperglikemia (52% vs 28%). Neutropenia gorączkowa wystąpiła u 13% pacjentów leczonych olaratumabem w porównaniu z 12% pacjentów w grupie leczonej samą doksorubicyną.

Jednakże olaratumab jest obecnie oceniany w trwającym, międzynarodowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniu fazy II ANNOUNCE 2 w połączeniu z gemcytabiną i docetakselem u pacjentów z zaawansowanym STS (NCT02659020).

1. Lilly to Establish an Access Program for Patients as it Prepares to With Withdraw Lartruvo from the Global Market. Eli Lilly and Company. Opublikowano 25 kwietnia 2019 r. https://bit.ly/2Dzd6ih. Dostęp 25 kwietnia, 2019.
2. Lilly Reports Results of Phase 3 Soft Tissue Sarcoma Study of LARTRUVO. Eli Lilly and Company. Published January 18, 2019. https://bit.ly/2RXHz1W?rel=0″ . Accessed January 18, 2019.
3. FDA przyznaje przyspieszone zatwierdzenie nowemu leczeniu zaawansowanego mięsaka tkanek miękkich. FDA. Opublikowano 19 października 2016 r. Zaktualizowano 24 stycznia 2019 r. https://bit.ly/2CO8eVd. Accessed January 24, 2019.
4. No New Patients Should Start Treatment With Lartruvo After Study Shows Cancer Medicine Does Not Prolong Life. Europejska Agencja Leków. Opublikowano styczeń 23, 2019. https://bit.ly/2sIbrkP. Accessed January 24, 2019.
5. Tap WD, Jones RL, Van Tine BA, et al. Olaratumab i doksorubicyna versus sama doksorubicyna w leczeniu mięsaka tkanek miękkich: otwarte badanie fazy 1b i randomizowane badanie fazy 2.Lancet. 2016;388(10043):488-497.