FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanizm działania

Mechanizm działania pimawanseryny w leczeniu halucynacji i urojeń związanych z psychozą w chorobie Parkinsona jest niejasny. Jednak działanie pimawanseryny może być pośredniczone przez połączenie odwrotnej aktywności agonistycznej i antagonistycznej w receptorach serotoninowych 5-HT2A i w mniejszym stopniu w receptorach serotoninowych 5-HT2C.

Farmakodynamika

W warunkach in vitro pimawanseryna działa jako odwrotny agonista i antagonista na receptory serotoninowe 5-HT2A z dużym powinowactwem wiązania (wartość Ki 0,087 nM) i na receptory serotoninowe 5-HT2C z mniejszym powinowactwem wiązania (wartość Ki 0,44 nM). Pimawanseryna wykazuje niskie powinowactwo do receptorów sigma 1 (wartość Ki 120 nM) i nie ma znaczącego powinowactwa (wartość Ki >300 nM), do receptorów serotoninowych 5-HT2B, dopaminergicznych (w tym D2), muskarynowych, histaminergicznych lub adrenergicznych, ani do kanałów wapniowych.

Elektrofizjologia serca

Wpływ produktu leczniczego NUPLAZID na odstęp QTc oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo i pozytywnym efektem podwójnie ślepej próby, równoległym badaniu QTc z zastosowaniem wielu dawek u 252 zdrowych osób. Analiza tendencji centralnej danych QTc w stanie stacjonarnym wykazała, że maksymalna średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego (górna granica dwustronnego 90% CI) wynosiła 13,5 (16,6) msec przy dawce dwukrotnie większej od dawki terapeutycznej. Analiza farmakokinetyczna/farmakodynamiczna produktu NUPLAZID sugerowała zależne od stężenia wydłużenie odstępu QTc w zakresie terapeutycznym.

W 6-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach skuteczności u pacjentów otrzymujących raz na dobę dawki produktu NUPLAZID 34 mg obserwowano średnie wydłużenie odstępu QTc o ~5-8 msec. Dane te są zgodne z profilem obserwowanym w dokładnym badaniu QT u zdrowych osób. Sporadyczne wartości QTcF ≥500 msec i zmiany w stosunku do wartości wyjściowych ≥60 msec obserwowano u osób leczonych produktem leczniczym NUPLAZID 34 mg; chociaż częstość występowania była ogólnie podobna w grupach otrzymujących produkt leczniczy NUPLAZID i placebo. Nie odnotowano doniesień o występowaniu torsade de pointes ani różnic w porównaniu z placebo w częstości występowania innych działań niepożądanych związanych z opóźnioną repolaryzacją komór w badaniach nad produktem NUPLAZID, w tym u pacjentów z omamami i urojeniami związanymi z PDP .

Farmakokinetyka

Pimawanseryna wykazuje farmakokinetykę proporcjonalną do dawki po podaniu pojedynczych dawek doustnych od 17 do 255 mg (0,5- do 7,5-krotność zalecanej dawki). Farmakokinetyka pimawanseryny jest podobna zarówno w badanej populacji, jak i u osób zdrowych. Średnie okresy półtrwania w osoczu dla pimawanseryny i aktywnego metabolitu (N-desmetylowanego metabolitu) wynoszą odpowiednio około 57 godzin i 200 godzin.

Wchłanianie

Mediana Tmax pimawanseryny wynosiła 6 (zakres 4-24) godzin i zasadniczo nie zależała od dawki. Biodostępność pimawanseryny w postaci tabletek doustnych i roztworu pimawanseryny była zasadniczo identyczna. Tworzenie głównego krążącego N-desmetylowanego metabolitu AC-279 (aktywnego) z pimawanseryny zachodzi z medianą Tmax wynoszącą 6 godzin.

Podawanie jednej kapsułki 34 mg raz na dobę powoduje uzyskanie stężeń pimawanseryny w osoczu, które są podobne do ekspozycji po podaniu dwóch tabletek 17 mg raz na dobę.

Effect Of Food

Zjedzenie wysokotłuszczowego posiłku nie miało istotnego wpływu na szybkość (Cmax) i zakres (AUC) ekspozycji na pimawanserynę. Cmax zmniejszyło się o około 9%, natomiast AUC zwiększyło się o około 8% po spożyciu wysokotłuszczowego posiłku.

Dystrybucja

Pimawanseryna jest w dużym stopniu związana z białkami (~95%) w ludzkim osoczu. Wiązanie z białkami wydawało się być niezależne od dawki i nie zmieniało się znacząco w czasie dawkowania od dnia 1. do dnia 14. Po podaniu pojedynczej dawki produktu NUPLAZID (34 mg), średnia (SD) pozorna objętość dystrybucji wynosiła 2173 (307) L.

Eliminacja

Metabolizm

Pimawanseryna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4 i CYP3A5 oraz w mniejszym stopniu przez CYP2J2, CYP2D6 i różne inne enzymy CYP i FMO. CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za powstawanie jej głównego aktywnego metabolitu (AC-279). Pimawanseryna nie powoduje istotnego klinicznie hamowania CYP ani indukcji CYP3A4. W oparciu o dane in vitro, pimawanseryna nie jest nieodwracalnym inhibitorem żadnego z głównych wątrobowych i jelitowych ludzkich enzymów CYP biorących udział w metabolizmie leków (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4).

W oparciu o badania in vitro, transportery nie odgrywają istotnej roli w rozmieszczeniu pimawanseryny.

AC-279 nie jest ani odwracalnym ani nieodwracalnym (zależnym od metabolizmu) inhibitorem żadnego z głównych wątrobowych i jelitowych ludzkich enzymów CYP biorących udział w metabolizmie leków (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4). AC-279 nie powoduje klinicznie istotnej indukcji CYP3A i nie przewiduje się, aby powodował indukcję jakichkolwiek innych enzymów CYP biorących udział w metabolizmie leków.

Wydalanie

Około 0,55% dawki doustnej 34 mg 14C-pimawanseryny zostało wyeliminowane w postaci niezmienionego leku w moczu, a 1,53% zostało wyeliminowane z kałem po 10 dniach.

Mniej niż 1% podanej dawki pimawanseryny i jej czynnego metabolitu AC-279 zostało odzyskane w moczu.

Populacje szczególne

Populacyjna analiza PK wskazała, że wiek, płeć, pochodzenie etniczne i masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pimawanseryny. Ponadto analiza wskazała, że ekspozycja pimawanseryny u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek była podobna do ekspozycji u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Wpływ innych czynników wewnętrznych na farmakokinetykę pimawanseryny przedstawiono na rycinie 1 .

Rysunek 1 : Wpływ czynników wewnętrznych na farmakokinetykę pimawanseryny

*Mniej niż 10% podanej dawki produktu NUPLAZID zostało odzyskane w dializacie.

Badania interakcji lekowych

Inhibitor CYP3A4

ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, zwiększał Cmax pimawanseryny o 1,5-krotnie, a AUC o 3-krotnie. Modelowanie i symulacja PK populacji wykazują, że ekspozycja w stanie stacjonarnym (Cmax,ss i AUCtau) dla 10 mg pimawanseryny z ketokonazolem jest podobna do ekspozycji dla 34 mg samej pimawanseryny .

Induktor CYP3A4: W badaniu klinicznym, w którym pojedyncze dawki 34 mg pimawanseryny podawano w dniach 1 i 22, a 600 mg ryfampiny, silnego induktora CYP3A4, podawano codziennie w dniach 15-21, Cmax i AUC pimawanseryny zmniejszyły się odpowiednio o 71% i 91% w porównaniu ze stężeniami w osoczu przed podaniem ryfampiny. W symulacji z umiarkowanym induktorem CYP3A4 (efawirenz), modele farmakokinetyczne oparte na fizjologii (PBPK) przewidywały, że Cmax,ss i AUCtau pimawanseryny w stanie stacjonarnym zmniejszyły się odpowiednio o około 60% i 70%

Nie stwierdzono wpływu pimawanseryny na farmakokinetykę midazolamu, substratu CYP3A4, ani karbidopy/lewodopy, jak przedstawiono na rycinie 2.

Rycina 2 : Wpływ pimawanseryny na farmakokinetykę innych leków

Animal Toxicology And/Or Pharmacology

Fosfolipidozę (makrofagi piankowate i (lub) wakuolizację cytoplazmatyczną) obserwowano w wielu tkankach i narządach myszy, szczurów i małp po doustnym, codziennym podawaniu pimawanseryny. Występowanie fosfolipidozy było zależne zarówno od dawki, jak i czasu trwania. Najciężej dotkniętymi narządami były płuca i nerki. U szczurów rozproszona fosfolipidoza była związana ze zwiększoną masą płuc i nerek, objawami klinicznymi związanymi z układem oddechowym, w tym rzężeniem, utrudnionym oddychaniem i oddawaniem gazów, zwyrodnieniem kanalików nerkowych oraz, u niektórych zwierząt, ogniskowym/wieloogniskowym przewlekłym zapaleniem płuc przy narażeniu ≥10-krotnie większym niż maksymalna zalecana dawka u ludzi (MRHD) wynosząca 34 mg/dobę na podstawie AUC. Fosfolipidoza powodowała śmiertelność u szczurów przy narażeniu ≥16-krotnie większym niż MRHD wynosząca 34 mg/dobę na podstawie AUC. Przewlekłe zapalenie w płucach szczurów charakteryzowało się minimalną lub łagodną ogniskową kolagenową fibroplazją pozytywną, jak wykazano w specjalistycznym barwieniu. Przewlekłe zapalenie płuc nie było widoczne u małp leczonych przez 12 miesięcy (narażenie 9-krotnie przekraczające MRHD). W oparciu o narażenia przy szacowanym poziomie bez obserwowanego działania (NOEL) dla przewlekłego zapalenia płuc u szczurów, istnieje 5- do 9-krotny margines bezpieczeństwa po 6-miesięcznym leczeniu i 2- do 4-krotny margines bezpieczeństwa po 24-miesięcznym (dożywotnim) leczeniu w porównaniu z narażeniem na poziomie MRHD. Znaczenie tych wyników dla ryzyka u ludzi nie jest jasne.

Badania kliniczne

Skuteczność produktu leczniczego NUPLAZID 34 mg w leczeniu omamów i urojeń związanych z psychozą w chorobie Parkinsona wykazano w trwającym 6 tygodni, randomizowanym, kontrolowanym placebo, równoległym badaniu grupowym. W tym badaniu ambulatoryjnym 199 pacjentów było randomizowanych w stosunku 1:1 do podawania produktu NUPLAZID 34 mg lub placebo raz na dobę. Pacjenci biorący udział w badaniu (mężczyźni lub kobiety w wieku 40 lat lub starsi) mieli rozpoznanie choroby Parkinsona (PD) ustalone co najmniej 1 rok przed rozpoczęciem badania i mieli objawy psychotyczne (omamy i (lub) urojenia), które rozpoczęły się po rozpoznaniu PD i które były na tyle ciężkie i częste, że uzasadniały leczenie przeciwpsychotyczne. Przy włączeniu do badania pacjenci musieli mieć wynik w skali Mini-Mental State Examination (MMSE) ≥21 i być w stanie samodzielnie zgłaszać objawy. Większość pacjentów przyjmowała leki przeciwpsychotyczne w momencie rozpoczęcia badania; leki te musiały być stabilne przez co najmniej 30 dni przed rozpoczęciem badania i przez cały okres badania.

Do oceny skuteczności produktu NUPLAZID 34 mg zastosowano zaadaptowaną do PD Skalę Oceny Objawów Pozytywnych (SAPS-PD). SAPS-PD jest 9-itemową skalą zaadaptowaną dla PD z domen Halucynacje i Urojenia w SAPS. Każda pozycja jest oceniana w skali od 0 do 5, gdzie 0 oznacza brak objawów, a 5 oznacza ciężkie i częste objawy. Dlatego całkowity wynik SAPS-PD może wynosić od 0 do 45 punktów, przy czym wyższe wyniki odzwierciedlają większe nasilenie choroby. Negatywna zmiana w punktacji wskazuje na poprawę. Pierwszorzędową skuteczność oceniano na podstawie zmiany całkowitego wyniku w skali SAPS-PD od linii podstawowej do 6. tygodnia.

Jak przedstawiono w Tabeli 3, na Rycinie 3 i Rycinie 4, produkt leczniczy NUPLAZID 34 mg (n=95) był statystycznie istotnie lepszy od placebo (n=90) w zmniejszaniu częstości i (lub) nasilenia omamów i urojeń u pacjentów z PDP, mierzonych przez centralnych, niezależnych i zaślepionych oceniających za pomocą skali SAPS-PD. Działanie obserwowano zarówno w przypadku składowych omamów, jak i urojeń w skali SAPS-PD.

Tabela 3 : Wyniki pierwotnej analizy skuteczności na podstawie skali SAPS-PD (N=185)

Punkt końcowy	Grupa leczona	Mean Baseline Score (SD)	LS Mean Change from Baseline (SE)	Placebo-subtracted Difference* (95% CI)
SAPS-PD	NUPLAZID	15.9 (6,12)	-5,79 (0,66)	-3,06† (-4,91, -1,20)
	Placebo	14.7 (5,55)	-2,73 (0,67)	—
SAPS-PD Halucynacje‡	NUPLAZID	11.1 (4,58)	-3,81 (0,46)	-2,01 (-3,29, -0,72)
	Placebo	10,0 (3.80)	-1,80 (0,46)	—
SAPS-PD Delusions‡	NUPLAZID	4,8 (3.59)	-1,95 (0,32)	-0,94 (-1,83, -0,04)
	Placebo	4,8 (3,82)	-1,01 (0.32)	—
SD: odchylenie standardowe; SE: błąd standardowy; LS Mean: średnia najmniejszych kwadratów; CI: przedział ufności. *Różnica (lek minus placebo) w zmianie średniej najmniejszych kwadratów od linii podstawowej. †Statystycznie istotnie przewaga nad placebo. ‡Analiza pomocnicza.

Wpływ leku NUPLAZID na SAPS-PD poprawił się w trakcie sześciotygodniowego okresu badania, co przedstawiono na rycinie 3.

Rycina 3 : Zmiana SAPS-PD od linii podstawowej przez 6 tygodni całego badania

Rycina 4 : Odsetek pacjentów z poprawą wyniku w skali SAPS-PD na koniec 6. tygodnia (N=185)

Funkcja motoryczna u pacjentów z halucynacjami i urojeniami związanymi z psychozą w chorobie Parkinsona

NUPLAZID 34 mg nie wykazywał wpływu w porównaniu z placebo na funkcję motoryczną, mierzonych za pomocą skali Unified Parkinson’s Disease Rating Scale część II i III (UPDRS część II+III) (Rycina 5). Ujemna zmiana w punktacji oznacza poprawę. Skala UPDRS część II+III była stosowana do oceny stanu choroby Parkinsona u pacjenta podczas 6-tygodniowego okresu leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. Wynik UPDRS obliczano jako sumę 40 pozycji z czynności życia codziennego i badania motorycznego, z zakresem od 0 do 160.

Rycina 5 : Zmiana funkcji motorycznych od linii podstawowej do 6. tygodnia w UPDRS części II+III (LSM – SE)

.