FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanizm działania: Nimodypina jest blokerem kanałów wapniowych. Procesy kurczliwe komórek mięśni gładkich są zależne od jonów wapnia, które dostają się do tych komórek podczas depolaryzacji w postaci powolnych jonowych prądów transmembranowych. Nimodypina hamuje przenoszenie jonów wapnia do tych komórek i w ten sposób hamuje skurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych. W doświadczeniach na zwierzętach nimodypina wywierała większy wpływ na tętnice mózgowe niż na tętnice w innych częściach ciała, być może dlatego, że jest wysoce lipofilna, co umożliwia jej przekraczanie bariery krew-mózg; w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów z krwotokiem podpajęczynówkowym (SAH) leczonych nimodypiną wykryto stężenia nimodypiny wynoszące nawet 12,5 ng/ml. Dokładny mechanizm działania nimodypiny u ludzi nie jest znany. Chociaż opisane poniżej badania kliniczne wykazują korzystny wpływ nimodypiny na nasilenie deficytów neurologicznych spowodowanych skurczem naczyń mózgowych w następstwie SAH, nie ma dowodów arteriograficznych na to, że lek zapobiega skurczowi tych tętnic lub go łagodzi. Jednakże nie wiadomo, czy zastosowana metodologia arteriograficzna była odpowiednia do wykrycia klinicznie istotnego wpływu na skurcz naczyń, jeśli taki istnieje.

Farmakokinetyka i metabolizm: U człowieka nimodypina jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym, a szczytowe stężenia są zazwyczaj osiągane w ciągu jednej godziny. Końcowy okres półtrwania eliminacji wynosi około 8 do 9 godzin, ale wcześniejsze wskaźniki eliminacji są znacznie szybsze, co odpowiada okresowi półtrwania wynoszącemu 1-2 godziny; konsekwencją tego jest konieczność częstego (co 4 godziny) dawkowania. Nie stwierdzono oznak kumulacji, gdy nimodypina była podawana trzy razy na dobę przez siedem dni. Nimodypina w ponad 95% wiąże się z białkami osocza. Wiązanie to było niezależne od stężenia w zakresie od 10 ng/mL do 10 µg/mL. Nimodypina jest eliminowana prawie wyłącznie w postaci metabolitów i mniej niż 1% jest odzyskiwane w moczu w postaci niezmienionej. Zidentyfikowano liczne metabolity, z których wszystkie są albo nieaktywne, albo znacznie mniej aktywne niż związek macierzysty. Ze względu na wysoki metabolizm pierwszego przejścia, biodostępność nimodypiny po podaniu doustnym wynosi średnio 13%. Biodostępność jest znacznie zwiększona u pacjentów z marskością wątroby, z Cmax około dwukrotnie większym niż u osób zdrowych, co powoduje konieczność zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów (patrz: DAWKOWANIE I ADMINISTRACJA). W badaniu z udziałem 24 zdrowych ochotników płci męskiej, podawanie kapsułek z nimodypiną po standardowym śniadaniu powodowało o 68% mniejsze szczytowe stężenie w osoczu i o 38% mniejszą biodostępność w porównaniu z dawkowaniem na czczo.

W pojedynczym badaniu prowadzonym w grupach równoległych z udziałem 24 osób w podeszłym wieku (w wieku 59-79 lat) i 24 osób młodszych (w wieku 22-40 lat), obserwowane AUC i Cmax nimodypiny było około 2-krotnie większe w populacji osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi uczestnikami badania po podaniu doustnym (podanym jako pojedyncza dawka 30 mg i dawkowanym do stanu stacjonarnego dawką 30 mg t.i.d. przez 6 dni). Odpowiedź kliniczna na te różnice farmakokinetyczne związane z wiekiem nie została jednak uznana za istotną. (Patrz PRECAUTIONS: Geriatric Use.)

Badania kliniczne: W 4 randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach wykazano, że nimodypina zmniejsza nasilenie deficytów neurologicznych wynikających ze skurczu naczyń u pacjentów, którzy niedawno przebyli krwotok podpajęczynówkowy (SAH). W badaniach stosowano dawki od 20-30 mg do 90 mg co 4 godziny, przy czym w 3 badaniach lek podawano przez 21 dni, a w pozostałych przez co najmniej 18 dni. Trzy z czterech badań obserwowano pacjentów przez 3-6 miesięcy. Trzy z tych badań dotyczyły względnie zdrowych pacjentów, z wszystkimi lub większością pacjentów w stopniu I – III wg Hunta i Hessa (zasadniczo wolnych od deficytów ogniskowych po początkowym krwawieniu). Czwarte badanie dotyczyło znacznie bardziej chorych pacjentów, w stopniu III – V wg Hunta i Hessa. Dwa badania, jedno amerykańskie, jedno francuskie, były podobne pod względem projektu, z względnie nieupośledzonymi pacjentami z SAH, randomizowanymi do nimodypiny lub placebo. W każdym z nich oceniano, czy późno rozwijający się deficyt był spowodowany skurczem czy innymi przyczynami, a deficyty były stopniowane. W obu badaniach wykazano istotnie mniejszą liczbę ciężkich deficytów spowodowanych skurczem w grupie nimodypiny; w drugim badaniu (francuskim) wykazano mniejszą liczbę deficytów związanych ze skurczem we wszystkich stopniach ciężkości. Nie zaobserwowano wpływu na deficyty niezwiązane ze skurczem.

Trzecie, duże, badanie przeprowadzono w Wielkiej Brytanii u pacjentów z SAH o wszystkich stopniach ciężkości (ale 89% było w stopniach I-III). Nimodypinę podawano w dawce 60 mg co 4 godziny. Wyniki nie zostały zdefiniowane jako związane lub niezwiązane ze skurczem, ale zaobserwowano znaczące zmniejszenie ogólnej liczby zawałów i poważnych zaburzeń neurologicznych w ciągu 3 miesięcy:

Do badania kanadyjskiego włączono znacznie bardziej chorych pacjentów, (stopnie III-V wg Hunta i Hessa), u których odsetek zgonów i niepełnosprawności był wysoki, i stosowano dawkę 90 mg co 4 godziny, ale poza tym było podobne do dwóch pierwszych badań. Analiza opóźnionych deficytów niedokrwiennych, z których wiele wynika ze skurczu, wykazała znaczącą redukcję deficytów związanych ze skurczem. Wśród analizowanych pacjentów (72 nimodypina, 82 placebo) uzyskano następujące wyniki.

Gdy połączono dane z badań kanadyjskich i brytyjskich, różnica w leczeniu dotycząca wskaźnika powodzenia (tj. dobrego powrotu do zdrowia) w skali Glasgow Outcome Scale wynosiła 25,3% (nimodypina) w porównaniu z 10,9% (placebo) dla stopni IV lub V wg skali Hunta i Hessa. W poniższej tabeli wykazano, że nimodypina ma tendencję do poprawy dobrego powrotu do zdrowia pacjentów z SAH ze złym stanem neurologicznym po zawale, przy jednoczesnym zmniejszeniu liczby pacjentów ze znacznym stopniem niepełnosprawności i przeżyciem w stanie wegetatywnym.

W badaniu z zastosowaniem zróżnicowanej dawki, w którym porównywano dawki 30, 60 i 90 mg, stwierdzono ogólnie małą częstość występowania deficytów neurologicznych związanych ze skurczem, ale brak zależności dawka-odpowiedź.