Barker planował kontynuować naukę w medycynie, ale jego matka wprowadziła go do telewizyjnego poszukiwania modelu na The Clothes Show. Był finalistą na pokazie, który rozpoczął swoją karierę modelingu. Przez około 10 lat pracował jako model w Londynie, Mediolanie, Paryżu i Nowym Jorku. Jako młody model zauważył, że przemysł modowy się zmienia – „modele kurczą się, a dobrze zbudowany model męski o wzroście 6’4″ nie sprzedaje się”. W 1996 roku przeszedł od modela do fotografa mody.
Barker otworzył studio fotograficzne, StudioNB, w modnej obecnie dzielnicy Meatpacking na Manhattanie. Wykonał zdjęcia redakcyjne dla GQ, Interview, Seventeen, Town & Country (magazyn), Lucky, Tatler i Cover oraz kampanie reklamowe dla Land’s End, Leviev, Nicole Miller, Nine West, Ted Baker, Jordache, Pamella Rolland, Beefeater, Ford i Sony.
Barker był sędzią przez 17 cykli w reality show Tyry Banks America’s Next Top Model. Był również sędzią dla 2007 Miss America Pageant i 2012 Miss Universe Pageant. Jest producentem wykonawczym opartego na fotografii reality show VH1 The Shot. W 2013 roku Barker został gospodarzem The Face.
Barker wystąpił specjalnie jako fotograf w trzecim cyklu Canada’s Next Top Model oraz w odcinku 10 pierwszego cyklu New Zealand’s Next Top Model. Pojawił się jako sędzia gościnny i fotograf w pierwszym cyklu Mexico’s Next Top Model, i wystąpił gościnnie w drugim cyklu Benelux’ Next Top Model.
Jego debiutem reżyserskim był film dokumentalny, który również wyprodukował, zatytułowany A Sealed Fate? Po nim ukazały się filmy Generation Free i Haiti: Hunger and Hope, w których współpracuje z The Humane Society of the United States, Elizabeth Glaser Pediatric AIDS Foundation i Edeyo Foundation, aby podkreślić ich problemy. Barker jest również ambasadorem gwiazd dla Make-A-Wish Foundation, Do Something, inicjatywy Girl Up Fundacji Narodów Zjednoczonych, a także autorem kampanii Fashion Targets Breast Cancer.
Barker jest rzecznikiem znanych marek, w tym Microsoft, Sony, Crest White Strips i Nine West. Pojawił się u boku Justina Timberlake’a i Peytona Manninga w krajowej kampanii reklamowej Sony w 2010 roku. Ma na swoim koncie występy w telewizji i filmach fabularnych, a także prowadzenie imprez i prezentacje. Barker wystąpił jako juror konkursu Miss America 2008, a także pojawiał się w wielu serialach telewizyjnych, takich jak The Young and the Restless, Privileged, Stylista, Style Her Famous i Ugly Betty, a także w filmie fabularnym Arthur (2011) z Jennifer Garner, Russellem Brandem, Nickiem Nolte i Helen Mirren. Był gospodarzem i prezenterem wielu wydarzeń, w tym nagród Emmy w 2007, 2008 i 2010 roku na Fox Broadcasting Company, gal Go Green w 2008 i 2009 roku w Nowym Jorku, nagród Genesis i Global Fashion Awards w 2010 roku. W 2017 roku Barker został oficjalnym „glambassador” nowozelandzkiej winnicy Invivo.Barker opublikował książkę o urodzie, Nigel Barker’s Beauty Equation: Revealing a Better and More Beautiful You, wydaną we wrześniu 2010 roku przez Abrams Image. Książka prowadzi czytelnika przez serię autoportretów i dziennik wyzwań, aby pomóc im odkryć swoje wewnętrzne piękno poprzez budowanie pewności siebie i poczucia własnej wartości, a z kolei zwiększyć ich zewnętrzne piękno.
W 2009 roku Barker otworzył wystawę fotografii, Haiti: Hunger and Hope, w galerii Milk w Nowym Jorku. Jego praca na Haiti przyniosła mu nominację do nagrody Do Something with Style Award przyznawanej przez VH1 Do Something Awards. Nagrody, produkowane przez Vh1, jest przeznaczony do uhonorowania ludzi, którzy czynią dobro i zasilany przez Do Something, organizacji, która ma na celu wzmocnienie, świętować i inspirować młodych ludzi.
Barker współpracował z Taylor Swift do fotografowania photobook jej zatytułowany 8 godzin, który zadebiutował w listopadzie 2012 roku. We wrześniu 2013 roku Barker sfotografował Nadię Lacką, Liliane Ferrarezi, Jordan & Zac Stenmark w „Bedtime Stories” zamieszczonym we wrześniowym numerze Numero Russia.
W 2016 roku był jednym z sędziów gościnnych w finale Miss USA 2016 w T-Mobile Arena, Las Vegas, Nevada, Stany Zjednoczone. Również w 2016 roku Barker połączył siły z Adoramą przy nowej serii internetowej „Top Photographer”, która czerpała inspirację z „Top Model”. Zwycięzcą sezonu został absolwent Academy of Art University Scott Borrero.
W 2017, 2018 i 2019 roku dołączył do programu Holland’s Next Top Model (cykle 10-12) jako sędzia. W 2018 roku dołączył do panelu sędziowskiego dla pierwszego sezonu Curvy Supermodel, spin-offu Holland’s Next Top Model.
.