Perspektywa historyczna
Dziedzina neuroendokrynologii rozszerzyła się z pierwotnego skupienia na kontroli wydzielania hormonów przysadki przez podwzgórze, aby objąć wiele wzajemnych interakcji pomiędzy ośrodkowym układem nerwowym (OUN) i układami endokrynnymi w kontroli homeostazy i fizjologicznych odpowiedzi na bodźce środowiskowe. Chociaż wiele z tych koncepcji jest stosunkowo niedawna, intymna interakcja podwzgórza i przysadki mózgowej została uznana ponad sto lat temu. Na przykład pod koniec XIX wieku klinicyści, w tym Alfred Fröhlich, opisali stan otyłości i niepłodności określany jako dystrofia adiposogenitalna u pacjentów z guzami ślinianek.1 Stan ten stał się następnie znany jako zespół Fröhlicha i był najczęściej związany z gromadzeniem się nadmiernej ilości podskórnej tkanki tłuszczowej, hipogonadyzmem hipogonadotropowym i opóźnieniem wzrostu.
Czy zespół ten był spowodowany uszkodzeniem samej przysadki mózgowej, czy też leżącego nad nią podwzgórza, było niezwykle kontrowersyjne. Kilku liderów w dziedzinie endokrynologii, w tym Cushing i jego koledzy, twierdzili, że zespół ten był spowodowany zaburzeniem pracy przysadki.2 Jednak eksperymentalne dowody zaczęły się gromadzić, że podwzgórze było w jakiś sposób zaangażowane w kontrolę przysadki. Na przykład Aschner wykazał u psów, że dokładne usunięcie przysadki mózgowej bez uszkodzenia leżącego nad nią podwzgórza nie powodowało otyłości.3 Późniejsze, przełomowe badania przeprowadzone przez Hetheringtona i Ransona wykazały, że stereotaksyjne zniszczenie przyśrodkowego, podstawnego podwzgórza z uszkodzeniem elektrolitycznym, które oszczędziło przysadkę, spowodowało chorobliwą otyłość i zaburzenia neuroendokrynologiczne podobne do tych, które występowały u pacjentów opisanych przez Fröhlicha.4 Te i późniejsze badania wyraźnie wykazały, że nienaruszone podwzgórze jest niezbędne do prawidłowej funkcji endokrynologicznej. Jednak mechanizmy, za pomocą których podwzgórze jest zaangażowane w regulację endokrynologiczną, przez wiele lat pozostawały nierozstrzygnięte. Obecnie wiemy, że fenotypy zespołu Fröhlicha i zespołu uszkodzenia podwzgórza brzusznego prawdopodobnie wynikają z dysfunkcji lub zniszczenia kluczowych neuronów podwzgórza, które regulują wydzielanie hormonów przysadki i homeostazę energetyczną.
Pola neuroendokrynologii zrobiły duży krok naprzód, gdy kilka grup, zwłaszcza Ernst i Berta Scharrer, uznało, że neurony w podwzgórzu były źródłem aksonów, które tworzą płat nerwowy (patrz „Neurosekrecja”). Podwzgórzowa kontrola przedniej części przysadki mózgowej pozostawała jednak niejasna. Na przykład Popa i Fielding zidentyfikowali naczynia wrotne przysadki łączące przyśrodkowy zrąb podwzgórza i przednią przysadkę.5 Chociaż docenili fakt, że naczynia te zapewniają połączenie między podwzgórzem a przysadką, to jednak w tamtym czasie wysunęli hipotezę, że krew płynie z przysadki do mózgu. Badania anatomiczne przeprowadzone przez Wisłockiego i Kinga potwierdziły koncepcję przepływu krwi z podwzgórza do przysadki.6 Późniejsze badania, w tym przełomowa praca Geoffreya Harrisa, wykazały przepływ krwi z podwzgórza w okolicy eminencji przyśrodkowej do przedniego płata przysadki.7 To poparło koncepcję, że podwzgórze pośrednio kontrolowało funkcję przedniej części przysadki i doprowadziło do obecnie akceptowanej hipotezy chemotransmitera podwzgórzowo-portowego.
Następnie kilka ważnych badań, zwłaszcza Schally’ego i współpracowników oraz grupy Guillemina, ustaliło, że przednia część przysadki jest ściśle kontrolowana przez podwzgórze.8,9 Obie grupy zidentyfikowały kilka potencjalnych peptydowych czynników uwalniających hormony (patrz dalsze części). Te fundamentalne badania zaowocowały przyznaniem Nagrody Nobla w dziedzinie medycyny w 1977 roku Andrew Schally’emu i Rogerowi Guilleminowi. Obecnie wiemy, że te czynniki uwalniające są podstawowym łącznikiem pomiędzy OUN a kontrolą funkcji endokrynnych. Co więcej, te neuropeptydy są wysoce konserwowane u różnych gatunków i mają zasadnicze znaczenie dla reprodukcji, wzrostu i metabolizmu. Anatomia, fizjologia i genetyka tych czynników stanowią główną część tego rozdziału.
W ciągu ostatnich 4 dekad, praca w dziedzinie neuroendokrynologii nadal postępuje na kilku frontach. Klonowanie i charakterystyka specyficznych receptorów sprzężonych z białkami G (GPCRs) wykorzystywanych przez podwzgórzowe czynniki uwalniające pomogły zdefiniować mechanizmy sygnalizacyjne wykorzystywane przez czynniki uwalniające. Charakterystyka rozmieszczenia tych receptorów wykazała powszechną ekspresję receptorów w mózgu i w tkankach obwodowych innych niż przysadka, co przemawia za wieloma fizjologicznymi rolami neuropeptydowych czynników uwalniających. Wreszcie, nastąpił ogromny postęp w naszym zrozumieniu zarówno regulacyjnych neuronalnych, jak i humoralnych wejść do neuronów hipofizjotropowych.
Hormon adipostatyczny leptyna, odkryty w 1994 roku,10 jest przykładem czynnika humoralnego, który ma głęboki wpływ na wiele obwodów neuroendokrynnych.11 Zmniejszenie stężenia krążącej leptyny jest odpowiedzialne za supresję tarczycy i osi reprodukcyjnych podczas odpowiedzi głodowej. Późniejsze odkrycie greliny,12 peptydu żołądkowego, który reguluje apetyt i również działa na wiele osi neuroendokrynnych, pokazuje, że wiele jeszcze pozostaje do odkrycia w zakresie regulacji hormonów uwalniających podwzgórze. Tradycyjnie, badanie ekspresji genów czynnika uwalniającego lub specyficznej regulacji neuronów czynnika uwalniającego było niezwykle trudne ze względu na ich małą liczbę i, w niektórych przypadkach, rozproszone rozmieszczenie. Eksperymenty transgeniczne pozwoliły na stworzenie myszy, u których ekspresja fluorescencyjnych białek znacznikowych została specyficznie ukierunkowana na neurony hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH)13 i neurony łukowate pro-opiomelanokortyny (POMC)14 , wśród wielu innych. Technologia ta pozwoli na szczegółowe badanie właściwości elektrofizjologicznych neuronów podwzgórza w bardziej natywnym kontekście preparatów plasterkowych lub kultur organotypowych.
Ale duża część pola neuroendokrynologii skupiła się na czynnikach uwalniających podwzgórza i ich kontroli reprodukcji, wzrostu, rozwoju, równowagi płynów i odpowiedzi na stres poprzez ich kontrolę produkcji hormonów przysadki mózgowej, termin neuroendokrynologia stał się równoznaczny z badaniem interakcji układu endokrynnego i nerwowego w regulacji homeostazy. Dziedzina neuroendokrynologii została jednak rozszerzona, ponieważ różne obszary badań podstawowych były często fundamentalne dla zrozumienia układu neuroendokrynnego, a zatem były promowane przez jej badaczy. Obszary te obejmują badania struktury, funkcji i mechanizmu działania neuropeptydów, wydzielania neuronalnego, neuroanatomii podwzgórza, struktury, funkcji i sygnalizacji GPCR, transportu substancji do mózgu oraz działania hormonów na mózg. Ponadto, systemy homeostatyczne często obejmują zintegrowane endokrynologiczne, autonomiczne i behawioralne odpowiedzi. W wielu z tych systemów (np. Homeostaza energetyczna, funkcja immunologiczna), klasyczne osie neuroendokrynne są ważne, ale nie autonomiczne ścieżki, a te tematy są również często badane w kontekście neuroendokrynologii.
W tym rozdziale przedstawiono koncepcje wydzielania neuronalnego, neuroanatomię jednostki podwzgórzowo-przysadkowej i struktury OUN najbardziej istotne dla kontroli neurohypophysis i adenohypophysis. Następnie opisano każdą klasyczną oś podwzgórzowo-przysadkową, z uwzględnieniem układu immunologicznego i jego integracji z funkcją neuroendokrynną. Na koniec omówiono patofizjologię zaburzeń neuronalnej regulacji funkcji endokrynnej. Neuroendokrynologia homeostazy energetycznej jest w pełni uwzględniona w rozdziale 35.
.