Nature Versus Nurture Versus Noise

Naukowcy zazwyczaj uważają, że fenotyp komórki lub organizmu – cechy, które wyraża w swojej formie, fizjologii i zachowaniu – jest złożoną sumą czynników genetycznych i środowiskowych, czyli „natury” i „wychowania”. Wiele badań poświęconych jest określeniu udziału tych pierwszych: aby ustalić, na przykład, w jaki sposób dane mutacje mogą wpłynąć na kształt kończyny lub początek choroby. „To z pewnością bardzo potężny paradygmat” – mówi Arjun Raj, biolog systemowy z Uniwersytetu Pensylwanii. „Nauczyliśmy się ogromnej ilości z tego, to jest naprawdę łatwe do opowiedzenia historii o tym.”

Wszystko nie chalked up do kontroli genetycznej ma tendencję do dostać przypisane do różnych czynników środowiskowych, począwszy od żywienia do stresu do idiosynkratycznych interakcji społecznych. Jest to linia myślenia, która „sugeruje, że to musi być coś poza organizmem”, powiedział Kevin Mitchell, genetyk i neurobiolog w Trinity College Dublin.

Ale dowód obfituje, że nie jest to całkowicie prawdziwe. Identyczne ludzkie bliźnięta, które dzielą zarówno genom, jak i dom, nie wyglądają i nie zachowują się dokładnie tak samo. Mutacja, która powoduje zaburzenia u jednego z nich, może nie występować u drugiego. Bliźnięta mają nawet różne odciski palców.

To samo dotyczy populacji bakterii, ryb klonalnych oraz wsobnych much i myszy. Niektóre patogeny lub komórki rakowe rozwijają odporność na leki, podczas gdy ich genetycznie identyczne komórki siostrzane giną. Rodzeństwo raków marmurkowych wychowane w laboratorium, gdzie ich środowisko jest utrzymywane na stałym poziomie, nie tylko kończy się posiadaniem różnych kolorów, kształtów lub zachowań – ich różnice są również na tyle znaczące, by mogły ustanowić całą hierarchię społeczną.

Nawet w obrębie pojedynczego organizmu powstają asymetrie między lewą i prawą stroną twarzy, ciała i mózgu. Badania sprawiają, że coraz jaśniejsze, że te różnice nie mogą być wszystkie odpisane jako niewyjaśnione efekty środowiskowe.

Co pozostawia szum – przypadkowe drżenia i fluktuacje, które charakteryzują każdy proces biologiczny. „Hałas jest nieunikniony”, powiedział Andreas Wagner, biolog ewolucyjny z Uniwersytetu w Zurychu, „nieunikniony produkt uboczny życia.”

Co sprawia, że hałas jest nieunikniony, Mitchell wyjaśnił, jest to, że każdy organizm jest zbyt złożony dla genów, aby określić, wyczerpująco i pojedynczo, dokładnie jak go zbudować. Samo okablowanie mózgu musi powstać przy stosunkowo niewielkiej instrukcji.

„Genom nie jest schematem”, powiedział Mitchell. „Nie koduje on jakiegoś konkretnego wyniku. Koduje jedynie pewne reguły biochemiczne, pewne algorytmy komórkowe, dzięki którym rozwijający się embrion będzie się samoorganizował.” Molekuły odbijają się i oddziałują w komórce, wiążąc się i odciągając od siebie oraz dyfundując w sposób losowy. Procesy, które tworzą białka i włączają i wyłączają geny podlegają temu „molekularnemu rozedrganiu systemu”, jak nazywa to Mitchell – co prowadzi do pewnego stopnia przypadkowości w tym, jak wiele cząsteczek białek jest tworzonych, jak się składają i fałdują, i jak spełniają swoje funkcje i pomagają komórkom podejmować decyzje.

W rezultacie, to zupełnie naturalne, że rozwój, złożony proces, który zmienia pojedynczą komórkę w cały organizm, będzie „trochę niechlujny”, powiedział Mitchell.

Ale szum rozwojowy był często odrzucany jako nie więcej niż to: coś, co zakłóca to, jak systemy biologiczne powinny idealnie funkcjonować. Nie był traktowany jako źródło biologicznej kreatywności w swoim własnym prawie, a na pewno nie wydawał się czymś, co może leżeć u podstaw głównych różnic w cechach tak ważnych jak zachowanie czy osobowość.

Nawet gdy naukowcy chcieli skupić się na skutkach tego hałasu, znaleźli się uderzając w ścianę: Z definicji, hałas nie jest systematyczny lub przewidywalny, a w rezultacie, to jest prawie zaporowo trudne do wyodrębnienia i zmierzenia. Z definicji szum nie jest systematyczny ani przewidywalny, a co za tym idzie, jest niemal zaporowo trudny do wyodrębnienia i zmierzenia. „Jest najtrudniejszy do kontrolowania, do zabawy” – powiedział Bassem Hassan, neurobiolog z Instytutu Mózgu w Paryżu. „Możesz grać z genomem, możesz grać ze środowiskiem, możesz grać z fizjologią, możesz aktywować pewne komórki, a nie inne. … Dużo trudniej jest manipulować zmiennością” i udowodnić, że to ona jest przyczyną różnic w interesującej nas cesze.

Mitchell się zgodził. „Z samej swojej natury,” powiedział, „przypadkowe rzeczy są po prostu bardzo trudne do pracy.”

Ale to zaczyna się zmieniać. Narzędzia do badania zachowań pojedynczych komórek, w tym ich ekspresji genów, produkcji białek i decyzji o losach rozwojowych, stały się na tyle wyrafinowane, że naukowcy mogą zadawać pytania o bardziej subtelne przyczyny zmienności. Odkryli oni, że szum rozwojowy odgrywa rolę, której nie można już przeoczyć. Nie jest to tylko nieuchronny efekt, z którym żywe systemy muszą sobie radzić, ale coś, co te systemy wyewoluowały, aby go wykorzystać, przekształcając go w niezbędny czynnik napędzający prawidłowy rozwój jednostki, a może nawet ewolucję w szerszym zakresie.

Tęcza losowości

Punkt zwrotny nastąpił w 2002 roku. Zaczęło się od bakterii i tęczy.

Michael Elowitz, profesor biologii i inżynierii biologicznej w California Institute of Technology, i jego koledzy chcieli przetestować zmienność w komórkach E. coli rosnących w tym samym środowisku. Wprowadzili do bakterii dwie kopie genu: jedną kodującą białko fluorescencyjne w kolorze cyjanu i drugą kodującą białko w kolorze żółtym. Ponieważ geny zostały tak zaprojektowane, by były regulowane w identyczny sposób, spodziewali się, że komórki będą produkować oba białka w równych ilościach. Zamiast tego, w każdej pojedynczej komórce geny cyjanu i żółci ulegały nierównomiernej ekspresji – a proporcje te różniły się znacznie w zależności od komórki. Niektóre komórki świeciły bardziej żółto niż cyjanowo, inne bardziej cyjanowo niż żółto. Jeszcze inne były bardziej mieszane, a wszystko to działo się pozornie przypadkowo. Elowitz i jego zespół zdali sobie sprawę, że ta tęcza jest wynikiem szumu, który jest nieodłącznym elementem procesu ekspresji genów. W końcu dostrzegli efekty „molekularnego rozstrojenia”.”

Od tego czasu naukowcy badają rolę, jaką nieodłączny szum odgrywa w innych procesach komórkowych. To może być widziane w jak populacja identycznych komórek daje początek różnym wyspecjalizowanym potomkom; w jak niektóre, ale nie wszystkie, z grupy komórek może odpowiedzieć na dany sygnał; w jak rozwijająca się tkanka dostaje wzór. Komórki wykorzystują hałas, aby stworzyć niezbędną zmienność w ich zachowaniu i stanie biologicznym.

Ale to jest na poziomie komórki. To może być, że te różnice mają tendencję do równowagi w całej wielu takich komórek. Teasing apart czy hałas może rzeczywiście wpływać na organizmy wyższego poziomu -propagowanie przez rozwój, aby wpłynąć na to, jak dorosłe zwierzę okaże się – była zatem inna historia.

Dla jednego, wymagałoby to bardzo specyficzne systemy eksperymentalne składające się z wielu osób z tych samych genomów, starannie podniesione w tych samych warunkach środowiskowych. Do pewnego stopnia zostało to już zrobione. Naukowcy odkryli, że wsobne, genetycznie identyczne muchy w laboratorium wykazują unikalne preferencje podczas reagowania na zadanie nawigacyjne. Ryby klonalne wykazują zachowania tak różne, jak te obserwowane u genetycznie zmiennych ryb, podczas gdy zmiana środowiska ryb ma znikomy wpływ.

Ale te wyniki nadal nie dowodzą, że hałas podczas wydarzeń rozwojowych spowodował te konkretne różnice. „Obawy, kiedy mówisz, że jest jakaś zmienność anatomii lub fizjologii,” Mitchell powiedział, „jest to, że ludzie zawsze mogą wrócić i powiedzieć, 'Cóż, to jest po prostu jakiś czynnik środowiskowy, że nie wiedziałeś o’.”

Ale nowe badanie, opublikowane na stronie preprint biorxiv.org w grudniu, przeniosło ten rodzaj pracy na poziom ekspresji genów – i to u ssaka, nie mniej.

Otrzymaj dziewięciopasiastego pancernika.

Czworaczki, których nie ma

Pancerniki dziewięciopasiaste mają niezwykłą strategię reprodukcyjną. Zawsze mają mioty czworaczków, czterech genetycznie identycznych dzieci pancerników. Jesse Gillis, biolog obliczeniowy w Cold Spring Harbor Laboratory w Nowym Jorku, i jego koledzy postanowili wykorzystać ten wzorzec narodzin do określenia, kiedy losowy szum rozwojowy zaczyna prowadzić do różnic w fizjologii i zachowaniu dorosłych zwierząt.

„To fantastyczny system eksperymentalny do pracy”, powiedział Mitchell, który nie był zaangażowany w pracę. „Chodzi mi o to, kto nie lubi pancerników?”

Zespół Gillisa szybko odkrył, że zmienność w ekspresji genów pojawia się bardzo, bardzo wcześnie.

Uzyskali próbki krwi od pięciu miotów pancerników, sekwencjonując ich RNA trzy różne razy w ciągu roku po narodzinach zwierząt i analizując te dane pod kątem unikalnych wzorców ekspresji genów. Zaczęli od przyjrzenia się klasycznemu procesowi losowemu w genetyce: inaktywacji chromosomu X.

W pancernikach, ludziach i większości innych ssaków, samice mają dwa chromosomy X w każdej z ich komórek. Aby utrzymać poziomy ekspresji genów powiązanych z X spójne między samcami i samicami, w pewnym momencie podczas rozwoju, jeden chromosom X jest całkowicie wyłączony. Według Gillisa to, czy komórka zdecyduje się wyłączyć chromosom X odziedziczony po matce, czy po ojcu, jest całkowicie przypadkowe – jak rzut monetą. Jednak ten rzut monetą ustawia w kamieniu, które geny rodzica związane z chromosomem X będą wyrażane we wszystkich potomkach tej komórki.

Analiza Gillisa wykazała, że ten arbitralny rzut monetą miał miejsce, gdy embriony pancernika składały się z zaledwie 25 komórek. A ponieważ dokładna kombinacja 25 losowych matczynych lub ojcowskich selekcji X była inna w każdym zarodku, stał się stałym „podpis identyfikacyjny” dla każdego z genetycznie identycznych członków pancernika brood.

Grupa następnie zwrócił ich uwagę na 31 innych par chromosomów w pancernikach. Ani chromosom w tych parach dostaje tak całkowicie wyciszony jak inaktywowany X, ale różnice pojawiają się w jak aktywny każdy z nich jest i jak bardzo każdy przyczynia się do ogólnej ekspresji genów. Badacze wykorzystali metodę uczenia maszynowego, by przeanalizować, kiedy te unikalne proporcje stały się stałe w liniach komórkowych. Oszacowali, że stało się to, gdy zarodki miały tylko kilkaset komórek.

W pancerniku, który ostatecznie będzie miał trylion lub tak komórek, „te wydarzenia dzieją się tak wcześnie,” powiedział Kate Laskowski, behawioralny ekolog na Uniwersytecie Kalifornijskim, Davis, który robi powiązaną pracę w klonalnych ryb, ale nie brał udziału w badaniu. „Oni mają możliwość mieć naprawdę silne efekty downstream. Jedna komórka wcześnie w rozwoju będzie progenitor setki, tysiące, miliony komórek później w życiu.”

To jest jak fale rozszerzające się w wodzie: Wrzuć kamień do jeziora, a jego waga i kształt, wraz z siłą, z jaką został rzucony, spowoduje, że wygeneruje on inne falowanie niż inny kamień. Przewidywalna fizyka tego, jak falowanie się rozprzestrzenia, pozwala na rozprzestrzenianie się efektów tych unikalnych warunków początkowych. Podobnie, losowy hałas, który ustanawia nieco inny wzór ekspresji genów w każdym zarodku armadillo jest wzmacniany przez jego wpływ na inne procesy rozwojowe i ostatecznie daje różnice w cechach.

Aby określić, co te efekty downstream może być, naukowcy zbadali różnice w ogólnej ekspresji genów. Stwierdzili, że rodzeństwo armadillo różniły się w ich ekspresji około 500 do 700 z ich 20.000 genów (choć naukowcy również oczekiwać, że ich analiza pominąć pewne wahania, więc może to być niedoszacowanie). Ponadto, nie zawsze było to te same 700 genów lub tak, że zostały dotknięte w każdym miocie, oferując dalsze dowody, że losowość dyktował variation.

Te różnice w ekspresji genów, z kolei, wydawało się korelować z różnicami w różnych cech, zwłaszcza tych związanych z procesami immunologicznymi i hormonalnymi. Co najbardziej oczywiste, w jednym miocie, niektóre z genów były związane ze wzrostem mięśni – i te rodzeństwo rzeczywiście różniło się znacząco pod względem wielkości. Choć potrzebne są dalsze prace, aby ugruntować te związki, Gillis i jego koledzy oszacowali, że około 10% całkowitej zmienności zaobserwowanej wśród pancerników można przypisać szumowi rozwojowemu.

„Pomysł, że twój fenotyp i to, jak się zachowujesz, może być wynikiem pozornie przypadkowych zdarzeń, kiedy jesteś kulą kilkudziesięciu do kilkuset komórek”, powiedział Laskowski, „dla mnie to fascynujące.”

Fluctuations Affecting Behavior

Te przypadkowe zdarzenia wydają się odgrywać największą rolę, jeśli chodzi o zachowanie. U ludzi, na przykład, identyczne bliźnięta różnią się znacznie bardziej pod względem cech psychologicznych niż fizycznych. A ponieważ uważa się, że różnice psychologiczne odzwierciedlają to, jak mózg jest złożony razem, mózg jest miejscem, w którym naukowcy zaczynają szukać.

Podczas rozwoju mózgi są szczególnie hałaśliwe: połączenia między neuronami stale rosną i są przycinane, często losowo. Kanały jonowe spontanicznie otwierają się, a synapsy spontanicznie uwalniają neuroprzekaźniki, bez oczywistego powodu.

Znaleziono geny, które regulują rozwojową zmienność w cechach anatomicznych i behawioralnych. Poprzez zmianę tych genów, naukowcy byli w stanie przetestować swoje hipotezy na temat roli hałasu w dyktowaniu formacji mózgu i zachowania. Najbardziej tantalizujący przykład tego przyszedł wcześniej w tym miesiącu, w pracy opublikowanej przez Hassana i jego kolegów w Science.

.