FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanizm działania

Człowieczy BNP (hBNP) jest wydzielany przez mięsień sercowy komór w odpowiedzi na rozciąganie i występuje w kilku izoformach w organizmie człowieka. Podwyższone poziomy BNP zostały powiązane z zaawansowaną niewydolnością serca i są uważane za mechanizm kompensacyjny w tej chorobie. Ludzki BNP wiąże się z receptorem cząsteczkowej cyklazy guanylowej mięśni gładkich naczyń i komórek śródbłonka, co prowadzi do zwiększenia wewnątrzkomórkowego stężenia 3’5′-cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) i rozluźnienia komórek mięśni gładkich.Cykliczny GMP służy jako drugi posłaniec do rozszerzenia żył i tętnic.Nesiritide wykazano, aby zrelaksować izolowane ludzkie tkanki tętniczej i żylnej tissuepreparations, które zostały wstępnie zwężone z albo endoteliny-1 lub agonisty alfa-adrenergicznego, fenylefryny.

W zwierząt, nesiritide nie miał wpływu na kurczliwość serca lub na środki elektrofizjologii serca, takich jak przedsionki i komory efektywne czasy refrakcji lub przewodzenia węzła przedsionkowo-komorowego.

Farmakodynamika

Przy schemacie dawkowania produktu NATRECOR wynoszącym 2 mcg/kg IV bolusfolus, po którym następowała dawka infuzji dożylnej wynosząca 0,01 mcg/kg/min, w tabeli 4 i na rycinie 3 podsumowano zmiany PCWP i innych pomiarów w badaniu VMAC w ciągu pierwszych 3 godzin.

Tabela 4: Mean Hemodynamic Change from Baseline in theVMAC study

.

Effects at 3 Hours	Placebo (n=62)	Nitrogliceryna (n=60)	NATRECOR (n=124)
Ciśnienie zaklinowania w kapilarach płucnych (mm Hg)	-.2.0	-3.8	-5.8†
Ciśnienie w prawym przedsionku (mm Hg)	0.0	-2.6	-3.1†
Wskaźnik sercowy (L/min/M2)	0.0	0.2	0.1
Średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (mm Hg)	-1,1	-2,5	-5.4†
Systemowy opór naczyniowy (dynes-sec-cm-5)	-44	-105	-144
Skurczowe ciśnienie krwi* (mm Hg)	-2.5	-5.7†	-5.6†
* Na podstawie wszystkich leczonych pacjentów: placebo n=142,nitrogliceryna n=143, NATRECOR n=204 †p <0.05 w porównaniu z placebo

Rycina 3: PCWP w ciągu 3 godzin w VMAC

Przy tym schemacie dawkowania 60% 3-godzinnego efektu zmniejszenia PCWP uzyskuje się w ciągu 15 minut po podaniu bolusa, osiągając 95% 3-godzinnego efektu w ciągu 1 godziny. Około 70% 3-godzinnego wpływu na redukcję SBP jest osiągane w ciągu 15 minut. Farmakodynamiczny (PD) okres półtrwania początku i końca działania hemodynamicznego produktu NATRECOR jest dłuższy niż przewidywany przez PK okres półtrwania wynoszący 18 minut. Dłuższa infuzja może spowodować zwiększenie rozbieżności pomiędzy początkiem i przesunięciem działania. Na przykład u pacjentów, u których wystąpiło objawowe niedociśnienie tętnicze w badaniu VMAC (Vasodilation in the Managementof Acute Congestive Heart Failure), połowę powrotu SBP do wartości wyjściowej po przerwaniu podawania lub zmniejszeniu dawki produktu NATRECOR obserwowano w ciągu około 60 minut. Gdy podawano większe dawki produktu NATRECOR, czas trwania hipotensji wynosił czasami kilka godzin.

Nie obserwowano ponownego wzrostu SBP do poziomu powyżej stanu wyjściowego. Nie było również dowodów na tachyfilaksję na hemodynamiczne działanie produktu NATRECOR w badaniach klinicznych.

W badaniu VMAC, w którym nie ograniczano stosowania leków moczopędnych, średnia zmiana stanu objętościowego (wyjście minus wejście) w ciągu pierwszych 24 godzin w grupach nitrogliceryny i NATRECOR była podobna: odpowiednio 1279 ±1455 ml i 1257 ± 1657 ml.

Farmakokinetyka

Dystrybucja

U pacjentów z niewydolnością serca (HF), NATRECOR podawany dożylnie w infuzji lub w bolusie wykazuje dwufazowy rozkład z osocza. Średni końcowy okres półtrwania eliminacji (t½) nesiritydu wynosi około 18 minut i był związany z około 2/3 powierzchni pod krzywą (AUC). Średnią początkową fazę eliminacji oceniono na około 2 minuty. U tych pacjentów średnią objętość dystrybucji w przedziale centralnym (Vc) nesirydu oszacowano na 0,073 L/kg, średnią objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) na 0,19 L/kg, a meanclearance (CL) na około 9,2 mL/min/kg. W stanie stacjonarnym stężenie BNP w osoczu zwiększa się w stosunku do podstawowego stężenia endogennego w przybliżeniu 3-krotnie do 6-krotnie w przypadku dawek infuzji produktu NATRECOR wynoszących od 0,01 do 0,03 mcg/kg/min.

Metabolizm i wydalanie

Mechanizm eliminacji nesirydu nie został szczegółowo zbadany u ludzi.

Specjalne populacje

Niedobory czynności nerek

Dane kliniczne sugerują, że dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Wpływ nesirydu na PCWP, wskaźnik sercowy (CI) i skurczowe ciśnienie krwi (SBP) nie różnił się istotnie u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (wyjściowa kreatynina w surowicy wynosiła od 2 mg/dl do 4,3 mg/dl) i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Waga ciała

Populacyjne analizy farmakokinetyczne (PK) przeprowadzone w celu określenia wpływu zmiennych demograficznych i klinicznych na parametry PK wykazały, że klirens nesiritydu jest proporcjonalny do masy ciała, co przemawia za podawaniem nesiritydu w dawkach dostosowanych do masy ciała (tj,podawanie w dawce mcg/kg/min).

Wiek, płeć, rasa/pochodzenie etniczne

Na klirens nesiritydu nie miały istotnego wpływu wiek, płeć ani rasa/pochodzenie etniczne.

Severity Of HF

Nesiritide clearance was not influenced significantly bybaseline endogenous hBNP concentration, severity of HF (as indicated bybaseline PCWP, baseline CI, or New York Heart Association classification).

Effects Of Concomitant Medications

Kolejne podawanie produktu NATRECOR z enalaprylem nie miało znaczącego wpływu na PK produktu NATRECOR. Nie oceniano wpływu na PK jednoczesnego podawania produktu NATRECOR z innymi dożylnymi lekami rozszerzającymi naczynia, takimi jak nitrogliceryna, nitroprusydek, milrinon lub dożylne inhibitory ACE. Podczas badań klinicznych produkt NATRECOR podawano jednocześnie z innymi lekami, w tym: lekami moczopędnymi, digoksyną, doustnymi inhibitorami ACE, lekami przeciwzakrzepowymi, doustnymi azotanami, statynami, lekami przeciwarytmicznymi klasy III, beta-adrenolitykami, dobutaminą, blokerami kanału wapniowego, antagonistami receptora angiotensyny II i dopaminą.Chociaż nie oceniano interakcji PK, nie wydaje się, aby istniały dowody sugerujące jakąkolwiek istotną klinicznie interakcję PK.

Badania kliniczne

NATRECOR był badany w 11 badaniach klinicznych obejmujących4505 pacjentów z HF (klasa NYHA II-III 56%, klasa NYHA IV 27%; średni wiek 64 lata, kobiety 32%). Przeprowadzono sześć randomizowanych, wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo lub lekiem (środkami porównawczymi były nitrogliceryna, dobutamina, milrinon, nitroprusydek lub dopamina) badań, w których 4269 pacjentów ze zdekompensowaną NS otrzymywało ciągły wlew produktu NATRECORat w dawkach od 0,01 do 0,03 mg/kg/min. Spośród tych pacjentów, większość (n=3358, 79%) otrzymywała NATRECORinfuzję przez co najmniej 24 godziny; 2182 (51%) otrzymywało NATRECOR przez 24 do 48 godzin, a 1176 (28%) otrzymywało NATRECOR przez ponad 48 godzin.

W początkowych pięciu z tych sześciu kontrolowanych badań, NATRECOR był stosowany samodzielnie lub w połączeniu z innymi standardowymi terapiami, w tym diuretykami (79%), digoksyną (62%), doustnymi inhibitorami ACE (55%), antykoagulantami (38%), doustne azotany (32%), statyny (18%), leki antyarytmiczne klasy III (16%), beta-blokery (15%), dobutaminę (15%), blokery kanału wapniowego (11%), antagonistów receptora angiotensyny II (6%) i dopaminę (4%).

W badaniu ASCEND-HF (Acute Study of Clinical Effectivenessof Nesiritide in patients with Decompensated Heart Failure), produkt NATRECOR stosowano samodzielnie lub w połączeniu z innymi standardowymi metodami leczenia. Większość pacjentów (99,4%) otrzymywała leki moczopędne w skojarzeniu z produktem NATRECOR, przy czym najczęściej stosowanym lekiem moczopędnym był furosemid (55%). Następujące standardowe terapie stosowano u ≥2% pacjentów: beta-blokery (72%), aspiryna (64%); doustne

inhibitoryACE (60%), statyny (50%), antagoniści aldosteronu (48%), digoksyna/glikozyd diglicyny (39%), azotany doustne lub miejscowe(30%), doustne antykoagulanty (29%), klopidogrel/tienopirydyna (21%), antagoniści receptora angiotensyny (19%), leki antyarytmiczne (16%), nitrogliceryna dożylna(16%); blokery kanału wapniowego (13%), hydralazyna (11%), dobutamina (8%), dopamina (5%), alfa-blokery (4%), dożylne opiaty (5%) i NLPZ (4%). Następujące standardowe metody leczenia stosowano u <2% pacjentów: inhibitory COX2, milrinon, epinefryna, lewosimendan, nitroprusydek, noradrenalina, fenylefryna i wazopresyna.

NATRECOR badano u szerokiej grupy pacjentów, w tym u osób w podeszłym wieku (53% >65 lat), kobiet (33%), przedstawicieli mniejszości (17% czarnoskórych) oraz pacjentów z istotnymi chorobami w wywiadzie, takimi jak nadciśnienie tętnicze (71%), wcześniejszy zawał mięśnia sercowego (38%), cukrzyca (43%), migotanie/trzepotanie przedsionków (37%), częstoskurcz komorowy/migotanie komór (10%) i zachowana funkcja skurczowa (20%). W badaniach innych niż badanie ASCEND-HFtrial, NATRECOR badano również u pacjentów z niezrównoważonym częstoskurczem komorowym (25%) oraz u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi w okresie krótszym niż 7 dni przed rozpoczęciem badania NATRECOR (4%).

Badanie VMAC (Vasodilation in the Management of AcuteCongestive Heart Failure) było randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem z udziałem 489 pacjentów (246 pacjentów wymagających cewnika prawego serca, 243 pacjentów bez cewnika prawego serca), którzy wymagali hospitalizacji w celu leczenia duszności w spoczynku z powodu ostrej zdekompensowanej HF. W badaniu porównywano działanie preparatu NATRECOR, placebo i nitrogliceryny podawanej dożylnie w połączeniu z terapią uzupełniającą (dożylne i doustne leki moczopędne, leki kardiologiczne inne niż dożylne, dobutamina idopamina). Nie wykluczano pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, zachowaną funkcją skurczową, arytmią i zaburzeniami czynności nerek. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi badania były zmiana PCWP w stosunku do wartości wyjściowej oraz zmiana duszności w stosunku do wartości wyjściowej, oceniana po 3 godzinach. Zwrócono również szczególną uwagę na występowanie i utrzymywanie się niedociśnienia, biorąc pod uwagę stosunkowo długi (w porównaniu z nitrogliceryną) okres półtrwania PK i PD nesirydu.

NATRECOR podawano jako bolus 2 mcg/kg w ciągu około 60 sekund, a następnie ciągłą infuzję o stałej dawce 0.01 mcg/kg/min.Po 3-godzinnym okresie kontrolowanym placebo pacjenci otrzymujący placebo przechodzili na podwójnie zaślepione aktywne leczenie produktem NATRECOR lub nitrogliceryną.Dawkę nitrogliceryny miareczkowano według uznania lekarza. U podgrupy pacjentów w badaniu VMAC z centralnym monitorowaniem hemodynamicznym, którzy byli leczeni produktem NATRECOR (62 ze 124 pacjentów), zezwolono na zwiększenie dawki produktu NATRECOR po pierwszych 3 godzinach leczenia, jeśli PCWP wynosiło ≥20 mm Hg, a SBP ≥100 mm Hg. Dozwolone było zwiększanie dawki o 1 mcg/kg w bolusie, a następnie zwiększanie dawki infuzji o 0,005 mcg/kg/min co 3 godziny, aż do maksymalnej dawki 0,03 mcg/kg/min. W sumie u 23 pacjentów z tej podgrupy zwiększono dawkę produktu NATRECOR w badaniu VMAC.

W badaniu VMAC pacjenci otrzymujący produkt NATRECOR zgłaszali większą poprawę w zakresie duszności po 3 godzinach niż pacjenci otrzymujący placebo (p=0,034).

W badaniu dawka-odpowiedź, pacjenci otrzymujący obie dawki produktu NATRECOR zgłaszali większą poprawę w zakresie duszności w ciągu 6 godzin niż pacjenci otrzymujący placebo.

NATRECOR był również badany w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, prowadzonym w grupach równoległych, wieloośrodkowym badaniu oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu NATRECOR w porównaniu z placebo u pacjentów z ADHF, o nazwieASCEND-HF Study. Badanie było podzielone na fazę przesiewową, fazę podwójnie ślepej próby oraz fazę kontrolną, obejmującą wizytę w dniu 30. i kontakt telefoniczny w dniu 180. Do badania kwalifikowano pacjentów w wieku ≥18 lat, hospitalizowanych w celu leczenia ADHF lub z rozpoznaniem ADHF w ciągu 48 godzin od hospitalizacji z innego powodu. Byli oni randomizowani do otrzymania produktu NATRECOR w postaci ciągłego wlewu dożylnego o mocy 0,010 mcg/kg/min z lub bez początkowego bolusa o mocy 2 mcg/kg (według uznania lekarza) lub bolusa i wlewu placebo.

Głównym celem badania ASCEND-HF była ocena, czy leczenie produktem NATRECOR w porównaniu z placebo poprawiło wyniki leczenia pacjentów (mierzone zmniejszeniem liczby ponownych hospitalizacji z powodu HF i śmiertelności z powodu wszystkich przyczyn od randomizacji do 30. dnia) lub objawy HF (oceniane na podstawie samooceny pacjenta w skali duszności Likerta, która obejmowała opcję MarkedlyBetter, Umiarkowanie lepsza, Minimalnie lepsza, Bez zmian, Minimalnie gorsza, Umiarkowanie gorsza i Zdecydowanie gorsza w ciągu 6 godzin i 24 godzin po rozpoczęciu badania NATRECOR).

Częstość występowania złożonego zespołu hospitalizacji z powodu HF i śmiertelności z wszystkich przyczyn od randomizacji do 30. dnia wynosiła 9,4% w grupie NATRECOR w porównaniu z 10,1% w grupie placebo. Różnica ta nie była istotna statystycznie (p=0,313). Wyniki samooceny duszności nie spełniały wstępnie określonych kryteriów istotności statystycznej (p ≤0,005 dla obu lub p ≤0,0025 dla jednego z nich) w żadnym z punktów czasowych.

Zgłoszono 273 zgony w ciągu pierwszych 30 dni po zakończeniu leczenia i 876 (12,5%) zgonów od randomizacji do dnia 180, 429 (12,3%) pacjentów w grupie NATRECOR i 447 (12,7%) pacjentów w grupie placebo. Około 65% zgonów w ciągu 180 dni miało podłoże sercowo-naczyniowe (głównie pogorszenie niewydolności serca). Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między grupami leczenia (p=0,5).