Przed utworzeniem NMEP malaria była endemiczna na znacznej części Stanów Zjednoczonych. W latach trzydziestych XX wieku skoncentrowała się w 13 południowo-wschodnich stanach. (Na przykład w dolinie rzeki Tennessee jej rozpowszechnienie wynosiło około 30% w 1933 roku.)
Krajowe wysiłki na rzecz zwalczania malarii zostały pierwotnie zaproponowane przez Louisa Lavala Williamsa. NMEP był kierowany przez federalne Centrum Chorób Zakaźnych (obecnie Centra Kontroli i Prewencji Chorób, CDC) utworzone w 1946 roku i zlokalizowane w Atlancie, w stanie Georgia. Było to wspólne przedsięwzięcie federalnych, stanowych i lokalnych agencji zdrowia. Program rozwinął się z Biura Kontroli Malarii na Terenach Wojennych, które zostało utworzone w 1942 roku w celu zwalczania malarii w pobliżu baz wojskowych w Stanach Zjednoczonych podczas II wojny światowej. Pierwszy dyrektor CDC, Justin M. Andrews, był również głównym malariologiem Georgii.
Nowa agencja była oddziałem amerykańskiej Publicznej Służby Zdrowia. Atlanta została wybrana na jej siedzibę, ponieważ malaria była lokalną endemiczną chorobą. Biura mieściły się na szóstym piętrze Volunteer Building przy Peachtree Street. Przy rocznym budżecie wynoszącym około 1 miliona dolarów około 59% personelu zajmowało się zwalczaniem komarów i kontrolą siedlisk. Wśród 369 pracowników, głównymi stanowiskami pracy w CDC w tym czasie były entomologia i inżynieria. W 1946 roku na służbie było tylko siedmiu oficerów medycznych, a wczesny schemat organizacyjny został narysowany, nieco fantazyjnie, w kształcie komara.
Podczas pierwszych kilku lat działalności CDC ponad 6 500 000 domów zostało spryskanych środkiem owadobójczym DDT. DDT stosowano na wewnętrznych powierzchniach domów wiejskich lub całych posesji w hrabstwach, w których w ostatnich latach odnotowano występowanie malarii. Ponadto prowadzono osuszanie terenów podmokłych, usuwanie miejsc wylęgu komarów i opryskiwanie DDT (czasami z samolotów). W 1947 roku zgłoszono około 15 000 przypadków malarii. Do końca 1949 roku wykonano ponad 4 650 000 oprysków domowych, a Stany Zjednoczone zostały uznane za wolne od malarii jako istotnego problemu zdrowia publicznego. W 1950 roku odnotowano już tylko 2 000 przypadków. W 1951 roku malarię uznano za całkowicie wyeliminowaną z kraju, a CDC stopniowo wycofywało się z aktywnego udziału w operacyjnych fazach programu, przenosząc swoje zainteresowanie na nadzór. W 1952 roku udział CDC w operacjach eliminacji malarii całkowicie ustał.
Ważny międzynarodowy wysiłek na wzór NMEP – Globalny Program Zwalczania Malarii (1955-1969), zarządzany przez Światową Organizację Zdrowia – nie powiódł się.