Wystąpił w krótkotrwałym, kultowym hicie „Firefly” w 2002 roku, który doprowadził do powstania filmu fabularnego „Serenity”, a także pojawił się w różnych filmach, w tym „Slither”, „Waitress” i „White Noise 2”. W 2006 roku pojawił się w serialu „Desperate Housewives”, a także w popularnym serialu internetowym „Dr. Horrible’s Sing-Along Blog”. Od 2009 roku gra główną rolę w popularnym serialu „Castle”. Do września 2015 roku Castle wyemitował 151 odcinków w siedmiu sezonach.

Fillion od 2015 roku występuje jako Jack Moore w serialu telewizyjnym Con Man. Od 2016 roku występuje jako Rainer Shine w serialu telewizyjnym Modern Family. Ma głosowe role dla wielu gier wideo, w tym serii Halo. Fillion zdobył dwie nagrody Behind the Voice Actors Awards za Justice League: Doom. Zdobył wiele nagród People’s Choice Awards i TV Guide Awards, był nominowany do Daytime Emmy Award za One Life to Live oraz do Screen Actors Guild Award za Desperate Housewives. Fillion był współzałożycielem organizacji non-profit Kids Need to Read wraz z autorem PJ Haarsma w 2007 roku.

Nathan Fillion Wynagrodzenie
Jakie jest wynagrodzenie Nathana Filliona za jeden odcinek Castle? $100,000